Les Héparines
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UTILISATION DES HEPARINES EN PRATIQUE MEDICALE COURANTE

L’héparine est un polysaccharide sulfaté naturel, extrait industriellement de l’intestin de porc. L’héparine se lie essentiellement à l’antithrombine et catalyse l’inactivation de plusieurs enzymes générées au cours de la coagulation, la thrombine et le facteur Xa en particulier. Il en résulte un allongement du temps de coagulation du plasma mesuré par le temps de céphaline activateur (TCA). Les chaînes polysaccharidiques de l’héparine naturelle peuvent être fractionnées par divers procédés. Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) qui en résultent possèdent des propriétés originales qui les distinguent de l’héparine non fractionnée (HNF) : demi-vie plus longue, effet anticoagulant plus faible, plus grande facilité d’administration par voie sous-cutanée, et meilleure tolérance.

Quoi de neuf sur les héparines depuis 1996 ?

Les HBPM ont confirmé leur prééminence sur l’HNF dont il reste encore quelques indications : prévention des thromboses chez le malade médical, indications cardiologiques en dehors de l’angor instable, circulation extra corporelle, insuffisance rénale sévère. Depuis 1996, un certain nombre de progrès ont été réalisés dans les schémas thérapeutiques, les indications et la conduite à tenir en cas de thrombocytopénie par l’héparine.

• Plusieurs essais cliniques [1-4] ont démontré qu’il était désormais possible de traiter les thromboses veineuses avec une seule administration quotidienne d’HBPM. Cette simplification permet de traiter désormais à domicile la plupart des thromboses veineuses [5,6].
  
• D’autres travaux [7,8] ont confirmé que les embolies pulmonaires ne relevant pas d’un traitement thrombolytique pouvaient être traitées par une HBPM selon les mêmes modalités que celles qui sont utilisées dans un traitement de thrombose veineuse proximale. Cependant à ce jour (premier semestre 1999) les AMM n’ont pas encore été délivrées pour cette indication.
  
• Plusieurs études [9-11] ont démontré que les HBPM pouvaient remplacer l’HNF dans le traitement à la phase aiguë de l’angor instable et de l’infarctus sans onde Q. Il en résulte ici encore une simplification importante du traitement. Des travaux sont en cours pour savoir s’il est possible d’étendre cette nouvelle indication des HBPM à d’autres pathologies cardiaques : infarctus du myocarde, valvulopathies, troubles du rythme.
  
• Les circonstances dans lesquelles il est nécessaire d’effectuer une surveillance biologique du traitement par HBPM ainsi que les héparinémies cibles dont il convient de se rapprocher si une surveillance est prescrite sont désormais mieux connues.
  
• La conduite à tenir en cas de thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH) a bénéficié de l’introduction de deux nouveaux médicaments : un glycosaminoglycane, l’Orgaran® qui peut être utilisé dans la prévention et le traitement des thromboses chez les malades confrontés au problème de TIH [12] et une hirudine recombinante, le Refludan® dont l’indication est restreinte au traitement des thromboses chez les malades avec TIH [13]. Ces nouveaux médicaments ont permis une prise en charge efficace de cette complication rare mais redoutée.

Héparine non fractionnée

L’utilisation de l’HNF est désormais réduite à l’avantage des HBPM. C’est la conséquence d’une plus grande commodité d’utilisation pour une efficacité égale ou supérieure. Dans certaines indications cependant, l’utilisation de l’HNF reste nécessaire. Il faut donc en connaître les règles d’utilisation.


Comment exprimer les doses d’HNF : en milligrammes, en millilitres, ou en unités internationales ?

L’HNF doit être prescrite en unités internationales. Si autrefois l’activité spécifique de l’HNF était de 100 UI/mg, elle est aujourd’hui comprise entre 150 et 200 UI/mg. Prescrire l’héparine en mg est donc une erreur, d’autant plus que l’activité spécifique (nombre d’unités par mg) des préparations commerciales utilisées n’est jamais mentionnée sur les flacons. De la même façon, la concentration (nombre d’unités par millilitres) des solutions d’héparine susceptibles d’être injectées varie selon les préparations, ce qui est une autre cause d’erreur.


Traitement préventif de maladie thromboembolique veineuse : quelle surveillance biologique ?

• Prévention des risques modérés

Chez l’adulte, cette prévention est assurée par l’injection sous-cutanée de 5000 UI d’HNF deux ou trois fois par jour. Ces deux schémas thérapeutiques donnent des résultats voisins : réduction relative de risque de thrombose de 60 à 70% [14]. Il est inutile de demander ici au laboratoire une surveillance biologique car l’hypocoagulabilité est soit absente, soit à la limite inférieure de la sensibilité des tests usuels de surveillance, et enfin parce que de nombreuses études ont démontré la sécurité et l’efficacité de cette dose standardisée.

• Prévention des risques élevés

Dans cette circonstance, et en particulier dans les prothèses totales de hanche, la dose d’héparine administrée par voie sous-cutanée, plus rarement en intraveineux continu, doit être adaptée quotidiennement de façon à générer un allongement modéré du TCA (1,2 à 1,3 fois le temps du témoin avec un réactif de sensibilité moyenne) lorsque le prélèvement est effectué à mi-chemin entre deux injections, pour un rythme d’injection toutes les huit heures [15]. La complexité de ce schéma thérapeutique fait qu’en pratique il n’est plus utilisé.

• Dépistage des thrombopénies

Dans tous les cas, il convient de vérifier la non-apparition d’une thrombopénie par une numération plaquettaire réalisée avant l’institution du traitement, puis au minimum deux fois par semaine et jusqu’au 21e jour si le traitement est prolongé. Les thrombopénies survenant après ce délai sont exceptionnelles.


Traitement curatif d’une thrombose veineuse constituée: faut-il adapter la dose d’héparine non fractionnée administrée par rapport au poids ?

Cette adaptation est nécessaire. La dose moyenne utilisée en première intention est de 500 à 600 UI/kg/24 heures, quelle que soit la voie d’administration, intraveineuse ou sous-cutanée. Cette dose sera ultérieurement modulée en fonction des résultats de la surveillance biologique. En pratique, cette dose peut varier de 400 à 800 UI/kg/24 heures.


Traitement curatif d’une thrombose veineuse constituée : comment administrer l’héparine non fractionnée [16-20] ?

• Perfusion continue

La perfusion continue avec seringue électrique reste la méthode de référence. Il ne faut pas oublier de faire précéder la perfusion de la dose calculée par un bolus initial de 5000 UI. En son absence, 4 à 6 heures seraient nécessaires avant d’atteindre une hypocoagulabilité stable.

• Voie sous-cutanée

Plusieurs essais thérapeutiques démontrent également que la voie sous-cutanée à raison de deux à trois injections par jour donne des résultats identiques à ceux obtenus par la voie intraveineuse continue, sous réserve que l’allongement du TCA corresponde aux critères biologiques d’efficacité définis dans le paragraphe suivant. La dose totale requise par 24 heures exprimée en unités est comparable, ou légèrement supérieure, à celle qui serait injectée par perfusion continue. Dans le traitement d’une maladie thromboembolique, il est important que l’hypocoagulabilité souhaitable soit atteinte dans les meilleurs délais et maintenue de façon constante. C’est pourquoi certains préconisent de faire précéder la première injection sous-cutanée par une injection intraveineuse bolus de 50 UI/kg. D’autres préfèrent utiliser une perfusion intraveineuse continue pendant les 48 premières heures, période pendant laquelle la dose quotidienne nécessaire sera plus rapidement établie. La poursuite du traitement peut se faire indifféremment par voie intraveineuse ou par voie sous-cutanée. Cette attitude intermédiaire n’a cependant jamais été évaluée dans le cadre d’essais thérapeutiques.

Comment surveiller au laboratoire le traitement d’une maladie thromboembolique veineuse par l’héparine non fractionnée ?

• Les modalités de prélèvements

L’héparine comporte une majorité de chaînes de haut poids moléculaire à forte affinité pour le facteur 4 plaquettaire, protéine libéré par les plaquettes et inhibant son activité anticoagulante. In vitro, il a été démontré que l’héparine d’un échantillon de sang est déjà en partie neutralisée en moins d’une heure. Il existe deux solutions pour que l’examen biologique pratiqué reflète réellement l’activité circulante :
- séparer dans les meilleurs délais le plasma des plaquettes par centrifugation, ce qui implique le transport immédiat, en moins d’une heure, des prélèvements au laboratoire ;
- utiliser des tubes de prélèvement contenant un mélange d’inhibiteurs des fonctions plaquettaires permettant une meilleure conservation de l’activité de l’héparine [21].

• Les examens à pratiquer

On peut mesurer l’activité anticoagulante par le TCA ou l’activité anti-facteur Xa qui reflète plus spécifiquement l’activation de l’antithrombine par l’héparine.
Le TCA est facile à exécuter. Il est automatisable et permet d’adapter sans délai la posologie dans la mesure où les résultats sont transmis rapidement, ce qui conditionne l’utilité d’une surveillance biologique. Un petit nombre d’études cliniques démontrent une corrélation entre l’efficacité antithrombotique de l’héparine et l’allongement du TCA [19,22].
Il existe deux restrictions à l’utilisation du TCA pour la surveillance biologique de l’héparine. La première concerne, pour une concentration donnée d’héparine, les variations de l’allongement du TCA en fonction du réactif. Avec un réactif sensible à l’héparine, la zone thérapeutique se trouve comprise entre deux et trois fois la valeur du témoin, ce qui correspond pour un réactif moins sensible à un allongement de 1,5 à 2,5 fois. La deuxième concerne la non-spécificité de l’allongement du TCA. Ainsi, chez un patient présentant un anticoagulant circulant de type antiprothrombinase ou lupus-like, ou un déficit en facteur XII, l’allongement du TCA ne reflète ni un risque hémorragique particulier ni l’efficacité de l’héparine. Il est facile de dépister ces cas par la mesure systématique du TCA en même temps que la numération des plaquettes avant le début du traitement par l’héparine.
La mesure de l’activité anti-facteur Xa par une technique chromogénique ou chronométrique est également susceptible de prédire l’efficacité de l’héparinothérapie [22] et peut constituer une solution aux deux problèmes précités. Un étalonnage permet l’expression des résultats en unités internationales (UI/ml), en principe indépendamment de la nature des réactifs. Cet examen est moins facile à exécuter, surtout dans les situations d’urgence. Il est, en revanche, automatisable et peut être effectué par des instruments performants sur le plan analytique. La détermination de l’héparinémie peut également être réalisée en mesurant l’activité antithrombine du plasma. Les techniques les plus courantes sont dérivées du temps de thrombine. Elles ont l’avantage d’être simples à réaliser mais leur précision est moins grande que celles qui permettent de déterminer l’activité anti-facteur Xa.

• Les zones thérapeutiques (tableau I)

L’allongement du TCA varie selon les modalités d’administration de l’héparine, le moment du prélèvement par rapport à celui de l’injection, et ainsi que cela vient d’être rappelé, selon la sensibilité du réactif utilisé par le laboratoire. Les valeurs qui suivent correspondent à celles obtenues avec un réactif de sensibilité moyenne.
En cas de perfusion continue, le moment du prélèvement est indifférent : le TCA doit être maintenu entre deux et trois fois le temps du témoin, ce qui correspond généralement à une héparinémie entre 0,3 et 0,6 UI/ml. A noter que cette recommandation correspond à une habitude française ; le consensus nord-américain propose un allongement moindre du TCA, de 1,5 à 2 fois le témoin [23].
En cas d’injection sous-cutanée, le prélèvement peut être fait à mi-distance entre deux injections (effet anticoagulant moyen) ou bien juste avant l’injection suivante (effet anticoagulant résiduel). A mi-distance entre deux injections, les zones thérapeutiques sont identiques à celles définies ci-dessus pour la perfusion continue. Si le contrôle est effectué avant l’injection suivante, le TCA doit être proche de 1,5 fois le temps du témoin, ce qui correspond généralement à une héparinémie voisine de 0,15 UI/ml.


Le problème des discordances entre allongement du temps de céphaline activateur et héparinémie

Cette situation non exceptionnelle est mal résolue en pratique. Elle pose le problème de l’intérêt d’associer ces deux tests pour surveiller le traitement par l’héparine. Dans la grande majorité des travaux cliniques consacrés aux traitements par l’héparine, les doses d’héparine ont été ajustées en fonction de l’allongement du TCA en ciblant les zones thérapeutiques rappelées dans le tableau I. Ainsi, le plus souvent, la détermination de l’héparinémie n’apparaît pas nécessaire. Dans certains cas cependant, la détermination de l’héparinémie est probablement utile, notamment dans deux circonstances : quand le TCA est anormalement long pour une dose administrée faible (<400 U/kg/24 heures) et inversement quand le TCA est insuffisamment allongé pour une dose administrée anormalement haute (>700 U/kg/24 heures). Dans le premier cas, la constatation d’une héparinémie très faible (<0,15 UI/ml) fera rechercher un déficit méconnu en facteur de coagulation ou un anticoagulant circulant ainsi que cela a été expliqué plus haut. Dans le second cas se pose le problème de savoir s’il est absolument nécessaire de prolonger le TCA jusque dans les zones thérapeutiques définies dans le tableau I, même si l’héparinémie est dans les zones thérapeutiques. Un travail [24] suggère qu’il serait préférable dans ces cas de “ résistance ” biologique à l’héparine de tenir compte de l’héparinémie plutôt que de l’allongement du TCA. Une des causes de l’allongement insuffisant du TCA est l’augmentation importante du taux de facteur VIII.


Traitement d’une maladie thromboembolique veineuse : quelle est la durée optimale du traitement par l’héparine non fractionnée ?

En règle générale, la durée d’un traitement de maladie thromboembolique veineuse par HNF est de cinq à dix jours. Certains ont proposé des durées plus courtes avec des résultats équivalents. Etant donné que l’équilibration d’un malade par les antivitamines K demande au minimum quatre à six jours, il est nécessaire d’introduire ces médicaments entre le 1er et le 5e jour après le début de l’héparinothérapie avec une période de recouvrement d’au moins quatre jours [25-27]. Pour la prévention des récidives précoces, les antivitamines K (INR compris entre 2 et 3, voir le chapitre consacré aux antivitamines K) donnent des résultats équivalents à ceux de l’HNF sous-cutanée. Si l’option HNF sous-cutanée est retenue, il est important que le TCA soit compris entre 1,5 et 2,5 fois le temps du témoin lorsque le prélèvement est réalisé à mi-distance entre deux injections [28,29]. L’existence d’une embolie pulmonaire ne modifie pas fondamentalement ce schéma général.



Héparines de bas poids moléculaire (HBPM)

Les HBPM actuellement disponibles sont-elles équivalentes ?

Les HBPM sont préparées selon des procédés différents qui génèrent des produits dont les propriétés ne sont pas identiques. Une différence importante réside dans la distribution des poids moléculaires (PM) des chaînes polysaccharidiques qui composent l’HBPM. Le PM moyen des HBPM est d’environ 5000 daltons (d) avec une distribution qui va de 2000 d à 10 000 d. On sait que les chaînes d’héparine dont le PM est >5400 d inhibent aussi bien le facteur IIa (thrombine) que le facteur Xa tandis que celles dont le PM est <5400 d inhibent exclusivement le facteur Xa [30]. Or la proportion de chaînes dont le PM est >5400 d varie selon le type d’HBPM : elle est plus élevée pour Innohep® que pour Lovenox®. Ces différences s’expriment par le rapport anti-Xa/anti-IIa qui varie de 1,8 à 3,6 (tableau II), par des propriétés pharmacocinétiques différentes et par une aptitude variable à prolonger le TCA. L’aptitude d’une HBPM à prolonger le TCA est fonction de son activité anti-IIa. Ainsi Innohep® allonge davantage le TCA que Lovenox® (tableau II). Les propriétés pharmacocinétiques différentes des HBPM expliquent également pourquoi une même dose exprimée en unité anti-Xa/kg de deux HBPM distinctes peut générer des héparinémies significativement différentes chez un même sujet.
Cependant, malgré ces différences réelles, aucun argument ne permet de conclure à la supériorité d’une HBPM par rapport à une autre, tant sur le plan de l’efficacité (activité antithrombotique) que sur celui de la sécurité (risque hémorragique). Dans un travail récent [31,32] Innohep® (4500 U anti-Xa, 1 fois par jour) et Lovenox® (40 mg ou 4000 U anti-Xa 1 fois par jour) ont été comparés dans la prévention des thromboses veineuses après prothèse totale de hanche : les résultats cliniques ont été équivalents bien que ces deux HBPM soient notablement différentes sur le plan pharmacologique, qu’elles aient généré des activités anti-Xa et un allongement du TCA différentes.
Les posologies d’HBPM s’expriment en unités anti-Xa par rapport à un étalon international [33]. Les doses de Lovenox® s’expriment également en mg, mais il faut savoir que 1 mg de Lovenox® correspond à 100 U anti-Xa.


Comment surveiller au laboratoire un traitement par HBPM ?

La seule possibilité, en pratique courante est la détermination de l’activité anti-facteur Xa circulante. Les techniques les plus utilisées sont celles qui utilisent une méthode chromogénique, étalonnée avec l’étalon international d’HBPM. Les méthodes chronométriques de détermination de l’activité anti-facteur Xa ne sont pas toutes équivalentes. Certaines sont très spécifiques de l’activité anti-Xa et donnent des résultats comparables à ceux des méthodes chromogéniques, d’autres sont fortement influencées par l’activité antithrombine résiduelle variable des HBPM. Le biologiste doit donc être vigilant dans le choix de son réactif. Le TCA est modifié de façon variable au cours des traitements par HBPM et l’importance de son allongement dépend de la dose et du type d’HBPM utilisé. Son allongement ne permet pas de prédire ni l’efficacité thérapeutique ni le risque hémorragique. Il est donc inutile de le prescrire sauf en cas d’accident hémorragique où il peut contribuer à détecter un surdosage.


A quel moment prélever un malade pour une surveillance biologique au cours d’un traitement par HBPM ?

Il est d’usage de prélever le malade au pic de l’activité anti-facteur Xa, c’est-à-dire trois à quatre heures, après l’injection sous-cutanée lorsque le médicament est administré en deux injections quotidiennes, ou quatre à cinq heures après lorsque le médicament est administré en une injection quotidienne (Innohep®, Fraxodi®). Cette recommandation est arbitraire. Elle permet de faire exécuter l’examen le plus souvent aux heures ouvrables du laboratoire. Elle simplifie également l’interprétation des résultats et l’adaptation éventuelle de posologie qui en découlent.


Faut-il surveiller au laboratoire un traitement préventif de maladie thromboembolique par les HBPM ?

Qu’il s’agisse d’une prévention d’un risque modéré ou élevé, il est inutile ici de mesurer l’activité anti-Xa. Dans ces indications, les doses administrées sont relativement faibles, de 1750 à 5000 U selon l’HBPM et l’importance des facteurs de risque (tableau II), et l’éventualité d’un surdosage est négligeable. Il ne faut pas oublier cependant de vérifier la numération des plaquettes deux fois par semaine jusqu’au 21ème jour si le traitement est prolongé. En effet, bien que cela soit plus rare qu’avec l’HNF, des cas de TIH ont été rapportés avec les HBPM.


Prévention de la maladie thromboembolique post-opératoire : à quel moment injecter l’HBPM par rapport à l’acte chirurgical ?

Il faut distinguer les cas où le patient bénéficie d’une anesthésie générale et ceux pour lesquels une anesthésie rachidienne est effectuée. En cas d’anesthésie générale, il est d’usage de prescrire la première injection d’HBPM en pré-opératoire. S’il s’agit d’une prévention d’un risque faible ou modéré, la dose administrée varie de 1750 à 3000 U anti-Xa selon l’HBPM (tableau II) et l’injection est faite 2h avant l’acte chirurgical. S’il s’agit d’une prévention d’un risque élevé, la dose administrée est environ 2 fois plus élevée, comprise entre 3000 et 5000 U anti-Xa (tableau II). Dans ce cas, afin de réduire le risque hémorragique per et post-opératoire, il est recommandé d’administrer l’HBPM 12h avant l’acte opératoire.
En cas d’anesthésie rachidienne, bien que le risque d’hématome intra-rachidien induit par l’injection d’HBPM soit très faible [34], il est déconseillé d’injecter de l’héparine en pré-opératoire, d’autant que les techniques d’anesthésie rachidienne diminuent probablement le risque de thrombose veineuse post-opératoire. La conférence de consensus de l’Assistance Publique des Hôpitaux de Paris [35] précise que la prophylaxie peut débuter six à huit heures après la ponction si celle-ci a été atraumatique. En cas de ponction traumatique, le début de la prophylaxie est retardé. L’ablation du cathéter se fait deux à trois heures avant l’injection d’héparine.


Peut-on traiter une thrombose veineuse par une HBPM? Comment le faire ?

Il est maintenant établi que les HBPM sont aussi efficaces que l’héparine standard pour traiter les thromboses veineuses, au prix d’un risque hémorragique comparable voire réduit [36,37]. Les HBPM ont donc considérablement simplifié le traitement de la maladie thromboembolique veineuse.
Le traitement des thromboses veineuses peut être effectué avec une ou deux injections sous-cutanées par 24h : les résultats cliniques sont équivalents. Lorsqu’il s’agit d’un traitement avec deux injections par jour, traitement le plus anciennement utilisé, la dose administrée est comprise entre 80 et 100 U anti-Xa/kg/12h selon l’HBPM utilisée (tableau II). Lorsqu’il s’agit d’un traitement avec une injection par jour, la dose administrée par injection est environ le double : 175 à 180 U anti-Xa/kg/24h. Aujourd’hui (premier semestre 1999) seules deux HBPM (Innohep® et Fraxodi®) ont obtenu une AMM avec ce mode d’administration. La solution d’héparine est alors deux fois concentrée (20 000 U anti-Xa/ml), ce qui fait que le volume de l’injection reste identique. Il est vraisemblable que d’autres HBPM bénéficieront du même mode d’administration dans un avenir proche. Existe t-il des arguments pour choisir un mode d’administration à une ou deux injections par jour ? La lecture des travaux publiés ne permet pas de répondre à la question puisque les résultats cliniques sont équivalents [3,4]. Cependant, si on estime que le risque hémorragique est important, peut être est-il plus prudent d’utiliser le schéma à deux injections par jour afin de diminuer l’amplitude des variations de l’héparinémie au cours du nycthémère.
Les règles d’utilisation des HBPM dans cette indication, durée du traitement et modalités de passage aux antivitamines K, sont les mêmes qu’au cours d’un traitement par l’HNF.
La simplification du traitement des thromboses veineuses a rendu possible le traitement à domicile dans la plupart des cas. Plusieurs travaux ont démontré la sécurité d’une telle stratégie ainsi que son rapport coût/efficacité favorable [5,6]. Toutefois ces progrès ne doivent pas faire oublier l’impérieuse nécessité de confirmer le diagnostic de thrombose veineuse par une méthode objective avant d’entreprendre un traitement anticoagulant qui va durer plusieurs mois et le fait que les HBPM, comme l’HNF, sont des médicaments qui augmentent le risque de saignement en cas de surdosage.


Faut-il surveiller au laboratoire le traitement des thromboses veineuses par HBPM ?

Dans les nombreux essais cliniques consacrés aux HBPM dans le traitement des thromboses veineuses, la dose administrée a toujours été ajustée au poids du malade et jamais à l’héparinémie circulante [38]. Un seul travail [39] a étudié spécifiquement l’intérêt d’ajuster la dose administrée pour cibler une héparinémie prédéterminée (0.6 à 1 U anti-Xa/ml), au pic d’activité. Malgré des ajustements nombreux de doses chez plus du tiers des malades, finalement la dose moyenne de Fragmine® administrée a été identique à celle prescrite dans le groupe traité à dose fixe, à savoir 100 U anti-Xa/kg 2 fois par 24h. En outre, les résultats cliniques et phlébographiques ont été équivalents. En conséquence, dans la majorité des cas, la surveillance biologique du traitement paraît inutile.
Il existe cependant une catégorie de patients chez lesquels une surveillance biologique est nécessaire : sujets âgés, insuffisants rénaux, à risque de saignement particulier. Il faut rappeler ici que la plupart des HBPM sont pour l’essentiel éliminées par voie rénale et donc que toute altération même modérée de la fonction rénale peut aboutir à une accumulation et à un surdosage relatif malgré une dose administrée conforme [40]. Le premier prélèvement peut se faire à la 48ème heure du traitement, c’est-à-dire 3 à 5 heures après la deuxième ou la quatrième administrations (schéma à 1 ou 2 injections par 24h), de façon à détecter une éventuelle accumulation. La répétition de la surveillance, par exemple toute les 48h est affaire de cas individuel. Un travail récent [41] réalisé avec Innohep® administré à des sujets âgés et présentant une réduction physiologique de la fonction rénale a cependant démontré l’absence d’accumulation de ce médicament au cours d’un traitement à dose curative (175 U anti-Xa/kg, une fois par jour). Ceci est un autre exemple montrant que toutes les HBPM ne sont pas comparables.
Si la surveillance biologique du traitement a été jugée nécessaire chez certains malades, il faut alors connaître les héparinémies moyennes ou les fourchettes d’héparinémie compatibles avec une sécurité optimale. Malheureusement, les héparinémies moyennes générées par une même dose de 2 HBPM distinctes peuvent être significativement différentes. Ceci résulte des différences structurales et fonctionnelles des HBPM discutées plus haut. Chez un malade présentant un risque hémorragique identifié, il semble préférable de se rapprocher des héparinémies moyennes telles qu’elles ont été observées dans les essais cliniques plutôt que de la limite supérieure de la “ fourchette ” thérapeutique. Le tableau II indique les héparinémies moyennes telles quelles sont publiées dans la littérature, en fonction de l’héparine injectée et du schéma thérapeutique adopté. En tout état de cause, il est déconseillé de dépasser 1.5 fois la valeur cible (tableau II). Ces recommandations de bon sens ne sont cependant étayées par aucun travail clinique prospectif.


Problèmes communs aux héparines non fractionnées et de bas poids moléculaire

Peut-on administrer de l’héparine aux femmes enceintes ?

Les antivitamines K sont contre-indiqués chez la femme enceinte pendant le 1er et le 3ème trimestre, mais il est possible de les utiliser pendant le 2ème trimestre. Compte-tenu des risques hémorragiques, des surcoûts liés aux adaptations de posologie, il n’est pas certain que cette stratégie soit réellement économique et elle est à l’évidence plus complexe en pratique.
Ne passant pas la barrière placentaire, les héparines sont sans risque pour le foetus [42].
En curatif, il est possible, de recourir à l’HNF avec des modalités habituelles de prescription et de suivi. Pour la prévention, les posologies préventives de 5 000 UI x 2/J semblent insuffisantes et il est recommandé d’adapter la dose pour obtenir 0,1 à 0,2 U/ml d’activité anti-Xa [43]. Les zones d’injection sous claviculaire, latéro-thoracique, face externe de la cuisse, sont nécessaires.
L’HNF semble entraîner un risque hémorragique faible (2 %) mais à long terme un risque ostéoporotique qu’il faut prendre en compte [44]. Le risque hémorragique est sans doute plus faible pour les HBPM, qui sont également moins ostéopéniantes même lors de traitements prolongés.
Les HBPM ne traversent pas la barrière placentaire. De nombreuses observations [45,46] indiquent que les HBPM sont efficaces et sûres aussi bien en préventif qu’en curatif. Malheureusement, en l’absence d’essais cliniques prospectifs à large échelle, aujourd’hui les HBPM n’ont pas d’AMM pour une utilisation chez la femme enceinte. La prescription d’HBPM relève donc au cours de la grossesse de la responsabilité du médecin qui doit mettre en balance l’absence officielle de recommandation, l’absence d’effets indésirables reconnus chez la mère et le fœtus, la commodité d’utilisation de ces héparines pour une prévention au long cours. L’expérience des traitements curatifs avec une seule administration par jour est très limitée, contrairement à celles des traitements comportant deux injections.
Chez la femme enceinte il existe un risque hémorragique à l’accouchement, ce qui nécessite un arrêt temporaire [47]. Beaucoup d’obstétriciens préfèrent déclencher l’accouchement après un arrêt de 12 à 24 h. L’héparine est reprise 12 h après l’accouchement. Le recours à une anesthésie loco-régionale ne peut être envisagée que si l’héparine est arrêtée depuis au moins 12 h. Cependant, un essai à montré que la durée de vie des héparines était prolongée chez la femme enceinte. Il semble donc préférable, avant une anesthésie loco-régionale, de vérifier systématiquement l’héparinémie [47]. En post partum, il semble que le risque thrombotique soit prolongé pendant au moins 1 mois et chez les femmes présentant un facteur de risque comme une thrombophilie il est généralement proposé une prophylaxie sur 6 à 8 semaines [43].
Les héparines ne passent pas dans le lait et peuvent donc être utilisées chez la femme allaitant.


Existe t'il des recommandations spécifiques pour l’utilisation des héparines chez le nouveau-né ?

Plusieurs facteurs sont susceptibles de moduler la réponse du nouveau-né aux héparines : un taux bas d’antithrombine [49], une génération réduite de thrombine [50], un volume plasmatique plus grand que chez l’adulte, et une clairance de l’héparine plus élevée.
Pour l’HNF, les recommandations nord-américaines récentes [51] sont : dose de charge de 75 U/kg en IV sur 10 min. et doses d’entretien de 28 U/kg/h. Les taux plus bas des facteurs de la coagulation entraînent un allongement spontané mais modéré du TCA (en moyenne 1,3 fois le temps de l’adulte) ce qui complique le suivi biologique. Il est donc recommandé d’associer le TCA et l’héparinémie. L’allongement souhaité du TCA est de 60 à 85 sec, allongement pouvant varier selon le réactif utilisé, et l’héparinémie doit être comprise entre 0,3 et 0,7 U anti-Xa/ml.
A cet âge, les HBPM ont des avantages pratiques : administration sous-cutanée, moindre risque d’ostéoporose et de thrombopénie, et surtout les contrôles biologiques réduits. Le conditionnement des HBPM a été conçu pour une administration par voie sous-cutanée chez l’adulte. En conséquence, les concentrations des préparation disponibles (10 000 UI/ml ou 20 000 UI/ml) sont inadaptées à une utilisation chez le nouveau-né alors même que les difficultés d’accès veineux en font une indication privilégiée. Si cette option thérapeutique est choisie, il est nécessaire d’être très vigilant sur le calcul de la dose (UI/kg), qui doit être extrapolée de celle qui serait utilisée chez un adulte pour une même indication et sur la précision de la dilution en eau physiologique de la préparation commerciale d’HBPM qu’il convient de réaliser.
Pour deux HBPM (Clivarine® et Lovenox®) le récent consensus américain [51] propose des posologies qui sont indiqués dans les tableaux III et IV. Compte-tenu du risque hémorragique élevé, en particulier cérébral, la surveillance biologique est ici nécessaire. Le même consensus nord-américain a proposé également un normogramme de l’adaptation posologique pour ces 2 mêmes héparines en fonction de l’héparinémie anti-Xa (tableau IV).


Thrombopénie induite par l’héparine : quand y penser et que faire ?

Une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) peut survenir sous HNF quelle que soit la posologie et le mode d'administration mais aussi lors d'un traitement par une HBPM.

• Les critères du diagnostic

Une TIH doit être évoquée devant une diminution typiquement brutale et importante, mais parfois progressive de la numération plaquettaire survenant à partir du 5ème jour de traitement. La thrombopénie est souvent franche < 100 Giga/l mais parfois les plaquettes sont en valeur absolue normales, et seule une diminution relative de leur nombre d'au moins 40 % par rapport à une valeur préalable en début de traitement est objectivable. Dans certains cas, la thrombopénie survient plus tôt si le malade a précédemment et récemment été exposé à une héparine ou à un héparinoïde. Le diagnostic de TIH est moins vraisemblable au delà de trois semaines de traitement. Des signes biologiques de coagulopathie de consommation voire même de CIVD typique sont parfois présents [52,53].
Le diagnostic de TIH est plus vraisemblable si la thrombopénie est associée à des manifestations thrombotiques. Les thromboses artérielles sont évocatrices, mais aujourd'hui assez rares. Les thromboses veineuses sont plus fréquentes, souvent sévères et compliquées d'embolie pulmonaire [54]. Elles sont parfois cliniquement latentes, et seront recherchées systématiquement.
Le diagnostic clinique d'une TIH est toujours très difficile à affirmer même si la numération des plaquettes est corrigée après arrêt de l'héparinothérapie. Il est donc nécessaire de confirmer le diagnostic par des tests biologiques puisqu'en dehors d'une TIH authentique, l'arrêt de l'héparine peut être une décision potentiellement préjudiciable lors de certaines situations. Il est de plus indispensable d'identifier les malades à risque de récidive de TIH pour limiter les prescriptions ultérieures d'héparine et la survenue de nouveaux accidents. Les TIH sont associées à des anticorps de classe IgG qui activent les plaquettes ainsi que le revêtement endothélial vasculaire en présence d'héparine ou d'oligosaccharides sulfatés. La thrombopénie et les thromboses résultent de cette activation plaquettaire et d'une importante génération de thrombine. Les anticorps reconnaissent dans la plupart des cas des complexes macromoléculaires associant l'héparine et le facteur plaquettaire 4 [55-57].
Ces anticorps peuvent être détectés dans le plasma des malades à l'aide de deux types de tests : tests fonctionnels qui recherchent une activation plaquettaire induite par le plasma ou le sérum en présence d’héparine, et des tests immunologiques qui mettent en évidence la présence d’anticorps dirigés contre le facteur plaquettaire 4 ou PF4 (tests ELISA). Les tests fonctionnels les plus pratiqués en France sont les tests d'agrégation plaquettaire. Ils sont longs à réaliser, non standardisés et de sensibilité variable d'un laboratoire à l'autre [58].
Les tests ELISA ont une excellente sensibilité mais une spécificité imparfaite puisque les anticorps anti-FP4 héparine-dépendants peuvent aussi apparaître chez des patients traités par l’héparine et ayant une numération plaquettaire normale. De plus, les tests ELISA peuvent être négatifs lors d’authentiques TIH attribuées à des anticorps spécifiques de chemokines différentes du PF4 telles que l’IL-8. Dans ces cas seuls les tests plaquettaires fonctionnels sont positifs. En pratique [59], il est donc souvent utile voire même indispensable d'associer un test d'activation plaquettaire à un test ELISA pour affirmer le diagnostic de thrombopénie induite par l'héparine. Il faut savoir que les anticorps ne restent détectables que quelques semaines après arrêt de l'héparine.

• Conduite à tenir et traitement d'une TIH

1°/ Dès la suspicion clinique du diagnostic de TIH, l'arrêt de l'héparine est impératif sans attendre les résultats des tests biologiques.

2°/ Même chez les malades ayant une TIH certaine ou probable avec thrombocytopénie isolée asymptomatique, il est préférable de prescrire un traitement antithrombotique de substitution car le risque de thrombose ultérieure est très élevé dans cette situation médicale particulière. Les antivitamines K prescrits d’emblée sont à éviter car ils majorent initialement le risque thrombotique en diminuant rapidement le taux de protéine C, un inhibiteur physiologique de la coagulation dont la demi-vie est courte (<6h). Leur utilisation exclusive peut favoriser la survenue d'une gangrène veineuse des membres inférieurs. Les antiagrégants plaquettaires conventionnels comme l'aspirine sont inefficaces. Les HBPM sont dans plus de 90 % des cas reconnues par les anticorps de TIH et ne peuvent donc pas être utilisées sans risque.

Deux options thérapeutiques doivent être choisies préférentiellement: le danaparoïde sodique (Orgaran®) et la lépirudine (Refludan®). Le lecteur trouvera des renseignements complémentaires sur ces deux nouveaux médicaments dans le chapitre consacré aux nouveaux antithrombotiques.
- Le danaparoïde est utilisable par voie sous-cutanée lors d'une thrombopénie isolée sans thrombose ou par voie sous-cutanée ou intra-veineuse continue dans les cas présentant des complications thrombotiques veineuses ou artérielles [12]. Pour environ 10 % des patients une réactivité croisée des anticorps vis à vis du danaparoïde est présente avec exceptionnellement la possibilité d'une thrombopénie persistante et d'une inefficacité du traitement antithrombotique. Chaque fois que cela est possible, il faut rechercher une réactivité croisée entre danaparoïde et héparine.
- La lépirudine est le deuxième antithrombotique utilisable mais uniquement lorsque la TIH est associée à une thrombose [13]. Cette antithrombine sélective et puissante est administrée par voie intraveineuse continue avec une surveillance biologique délicate. Ce problème est abordé dans le chapitre sur les nouveaux antithrombotiques.

Il est préférable d'attendre que la numération plaquettaire soit au préalable partiellement corrigée (supérieure à 100 x 109/l) avant d'entreprendre un relais par AVK. Le danaparoïde n’interfère pas avec la détermination de l’INR tandis que la lépirudine le majore de façon significative, ce qui rend le relais plus difficile à surveiller. Chez ces malades il peut être nécessaire de mesurer le taux des facteurs VII, X et II (facteurs vitamine K dépendants). Un traitement par lépirudine doit être surveillé par une équipe clinico-biologique avertie par ces problèmes.

• Prévention des TIH

La surveillance régulière de la numération plaquettaire deux fois par semaine est nécessaire chez tous les malades traités par une héparine quel qu'en soit le type (HNF ou HBPM) et l'indication (traitements curatifs et préventifs). Il est préférable lorsque cela est possible de réduire la durée des traitements par les héparines avec un relais précoce par les antivitamines K.
Chez un malade ayant un antécédent récent (moins de 3 mois) de TIH, il faut éviter la prescription d'héparine. Si un traitement anticoagulant est nécessaire, le danaparoïde est un choix possible mais avec une surveillance rigoureuse de la numération des plaquettes, en raison du risque faible mais réel d’allergie croisée. La lépirudine peut également être utilisé en cas de manifestation thrombotique associée. Il n’y a pas d’allergie croisée entre lépirudine et héparine.
A distance d'une TIH (au delà de 3 mois), la disparition des anticorps initialement présents sera vérifiée en ELISA et l'utilisation d'une héparine est alors envisageable mais uniquement pour une durée de traitement très courte, de 3 à 5 jours en préférant une HBPM, et avec un relais précoce par un antivitamine K. Ici encore une numération plaquettaire quotidienne sera effectuée.


Que faire en cas d’incident ou d’accident hémorragique survenant sous héparinothérapie ?

Au cours des traitements curatifs, la fréquence des accidents hémorragiques graves est d’environ 5% [60]. Ils sont souvent favorisés par des actes médicaux vulnérants. La diversité des situations cliniques est telle qu’il n’est pas possible de donner des conduites à tenir spécifiques. Sont données ici quelques informations destinées à aider la décision du praticien pour chaque cas individuel.

• Un incident hémorragique chez un malade en traitement par l’héparine peut survenir à l’occasion d’un surdosage vrai ou lors d’un traitement correctement équilibré. L’incident hémorragique peut également être lié à une pathologie propre au patient.
  
• Le risque hémorragique des HBPM est probablement plus faible que celui de l’HNF. Un surdosage important pendant la période péri-opératoire expose à un risque hémorragique accru. A cet égard, les HBPM ne semblent pas avoir des propriétés très différentes de celles de l’HNF.
  
• Après injection intraveineuse et aux doses thérapeutiques usuelles, le temps de demi-disparition de l’HNF est d’environ 1 heure et celui des HBPM d’environ deux heures. Après injection sous-cutanée, ces temps sont à multiplier approximativement par deux. Ces données de base sont utiles à connaître pour évaluer l’héparinémie compte tenu de la dose injectée, du temps écoulé entre le moment de l’injection et le moment où une décision éventuelle de neutralisation du traitement est prise. La dose de sulfate de protamine administrée doit tenir compte de l’ensemble de ces éléments et des recommandations des laboratoires pharmaceutiques. Elle sera modulée en fonction des résultats des contrôles de TCA ou d’héparinémie demandés en urgence.
  
• Le sulfate de protamine neutralise complètement les effets anticoagulant de l’héparine non fractionnée. Un milligramme de sulfate de protamine neutralise 100 UI d’HNF.
  
• Le sulfate de protamine neutralise complètement l’activité anti-facteur IIa (antithrombine) mais incomplètement l’activité anti-facteur Xa des HBPM. La contribution respective de ces deux activités au risque hémorragique induit par un surdosage est mal connue. Il est donc plus difficile de neutraliser une HBPM qu’une HNF. Les doses de sulfate de protamine recommandées sont identiques à celles qui sont utilisées pour l’héparine non fractionnée soit 1 mg pour 100 UI anti-facteur Xa d’HBPM.
  
• Il ne faut pas oublier que l’injection de sulfate de protamine peut entraîner, rarement il est vrai, des accidents avec bradycardie et hypotension et il faut mettre en balance ce risque d’intolérance par rapport au risque hémorragique réel des héparines. Les accidents d’intolérance à la protamine sont plus rares lorsque l’antidote est administré en perfusion lente sur 10 min. Une allergie alimentaire au poisson peut être un événement prédictif d’une intolérance à la protamine.

Héparines de bas poids moléculaire : quelques questions non résolues

Quelle est la durée optimale de la prophylaxie après chirurgie orthopédique ?

Plusieurs travaux suggèrent que le risque de thrombose veineuse profonde (TVP) persiste jusqu’à 2 mois après la mise en place d’une prothèse de hanche et qu’il est utile de poursuivre une prophylaxie pendant 20 à 30 jours après la sortie de l’hôpital [61-63].
Cependant, les conclusions de ces travaux sont basées sur des TVP diagnostiquées par phlébographie dont la valeur clinique par rapport aux TVP symptomatiques, est actuellement remise en cause pour certains. Or le risque de TVP et d’embolie pulmonaire symptomatique est faible 90 jours après l’intervention (4,3 % et 0,2 % respectivement).
Il semble donc aujourd’hui que l’on puisse proposer un traitement habituel d’une durée de 7 à 10 jours et de ne le prolonger que chez les patients à risque thrombotique élevé : obésité, paralysie, cancers, antécédents de TVP [64]. Dans ce cas et pour des raisons d’économie, certains proposent de faire un relais par AVK [65].


Peut-on utiliser les HBPM pour le traitement des thromboses artérielles et la prévention des thromboses sur valves cardiaques et en cas de fibrillation auriculaire ?

L’essentiel du développement clinique des HBPM s’est fait dans le domaine de la maladie thromboembolique veineuse. Plusieurs études récentes [9-11] ont montré aussi que les HBPM à des doses identiques à celles utilisées pour le traitement des thromboses veineuses, avaient la même efficacité que l’HNF dans le traitement de l’angor instable, en association avec l’aspirine. Dans une étude [11], Lovenox® a même démontré une supériorité par rapport à l’HNF. On peut donc penser raisonnablement que les HBPM remplaceront l’HNF dans ses autres indications en cardiologie (infarctus du myocarde, prothèse valvulaire, trouble du rythme, période post-CEC pour remplacement valvulaire). Cependant, des travaux cliniques visant à valider cette hypothèse sont nécessaires.


Peut-on traiter une embolie pulmonaire par une HBPM ?

Les malades atteints de thrombose veineuse proximale présentent dans environ 40% des cas une embolie pulmonaire asymptomatique et certains essais ont démontré que le traitement de la thrombose veineuse par HBPM était également efficace vis à vis de l’embolie pulmonaire associée. Ce concept a été vérifié dans une large étude multicentrique réalisée avec Clivarine® [8]. Un travail récent [7] a comparé les effets d’un traitement conventionnel par HNF administrée en perfusion continue à ceux de Innohep® administré en sous cutané à la dose de 175 U anti-Xa une fois par 24h, dose identique à celle utilisée dans le traitement des thromboses veineuses [1]. Les résultats n’ont pas montré de différences significatives entre les deux régimes thérapeutiques. Toutefois, à l’heure actuelle (premier semestre 1999) il n’existe pas encore d’AMM en France pour le traitement des embolies pulmonaires par les HBPM.


Les HBPM ont-elles leur place dans la prévention de la maladie thromboembolique en milieu médical ?

Trois pathologies ont fait l’objet d’études prospectives : l’accident vasculaire cérébral, l’infarctus du myocarde et la médecine interne, domaine vaste et mal défini regroupant un ensemble hétérogène de maladies au potentiel thrombogène très variable. Le pourcentage de TVP est d’environ 50% au décours d’un accident vasculaire cérébral, de 25% au décours d’un infarctus du myocarde et de 17% en médecine interne. Cette prévalence élevée justifie des mesures de prévention.
Cette prévention pose des problèmes incomplètement résolus, parce que le nombre d'études réalisées est faible par rapport à celles concernant l'état post opératoire, parce que beaucoup de ces études sont anciennes et parce que ces études ont été conduites à une époque où les traitements anti-thrombotiques modernes n'étaient pas utilisés (thrombolytiques, antiagrégants plaquettaires). Une méta-analyse [66] indique que les héparines (HNF et HBPM) entraînent une réduction relative de risque de MTEV de 60 % à 67 % au décours d'un accident vasculaire cérébral, d'un infarctus du myocarde et en médecine interne. Toutefois, aucune réduction de la mortalité n'a pu être démontrée. Des études prospectives évaluant l'effet anti-thrombotique des héparines versus placebo sont désormais nécessaires. Une étude multicentrique récente [67] vient de comparer l’effet préventif de Lovenox® (20 mg et 40 mg par jour) à celui d’un placebo chez des malades atteints d’insuffisance cardiaque, respiratoire, ou présentant un épisode infectieux aigu ou une pathologie rhumatismale invalidante. Les résultats indiquent que seule la dose de 40 mg est efficace.

.Tableau I :
Héparine non fractionnée et traitement curatif d’une maladie thromboembolique veineuse : mode d’administration et surveillance biologique par le temps de céphaline activateur et l’héparinémie