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Les Thrombolytiques
• Recommandations
Utilisation
des Thrombolytiques en pratique médicale courante
Introduction
Les agents thrombolytiques administrés dans le but de détruire
un thrombus occlusif, désignent une classe de médicaments
qui activent de manière directe ou indirecte le plasminogène
en plasmine, le réel agent thrombolytique étant la
plasmine. Ces traitements sont essentiellement prescrits dans le
traitement de l’infarctus du myocarde et plus rarement dans
le traitement de l’embolie pulmonaire grave ou d’une thrombose
ilio-fémorale massive.
Quels
sont les principaux agents thrombolytiques? (1) (tableau 1)
- Thrombolytiques de première génération:
Streptokinase (Streptase® -Kabikinase®) et urokinase (Urokinase®).
Ils sont incapables de localiser leur action au niveau du thrombus.
La plasmine générée dans le sang protéolyse
de nombreuses molécules comme les facteurs V et VIII, le
fibrinogène ; on parle alors de fibrinogénolyse.
La streptokinase (SK) n’est pas, à l’état
natif, un activateur du plasminogène mais le devient après
avoir fixé une molécule de plasminogène. Cet
agencement sous la contrainte d’une spécificité
d’espèce, explique que la production de plasmine n’est
pas proportionnelle à la quantité de SK injectée.
Dix % des sujets ont, en circulation, des anticorps anti-streptococciques
neutralisants l’activité de la SK ; leur titre est rarement
supérieur à 250 000 U. Ceci conduit en particulier
dans les schémas thérapeutiques longs, à pratiquer
systématiquement un bolus de 250 000 U de SK avant de démarrer
le traitement. Ce bolus n’a que peu d’intérêt
si de fortes doses de SK sont administrées comme c’est
le cas dans l’infarctus du myocarde. La SK induit l’apparition
d’anticorps anti-SK. Leur titre s’élève
rapidement dans la circulation, puis diminue et retourne aux valeurs
initiales en 6 à 7mois. Toute nouvelle injection de SK dans
les 7 mois suivant un premier traitement est contre-indiquée.
Parmi les autres effets secondaires, ont été décrits
des phénomènes d’hypotension avec bradycardie
touchant 5 à 10 % des sujets et des réactions allergiques,
moins fréquentes avec les préparations actuelles de
plus haute pureté. La survenue d’un choc anaphylactique
a été rapporté dans 0.1% des cas.
L’urokinase (UK) est une serine protéase naturelle isolée
de culture de cellules embryonnaires humaines. C’est un activateur
direct du plasminogène dont l’activité est dose
dépendante.
- Thrombolytiques de deuxième génération:
ils sont susceptibles de limiter la fibrinogénolyse et ont
été développés dans l’espoir de
diminuer le risque hémorragique.
L’activateur tissulaire du plasminogène, alteplase (Actilyse*)
est une serine protéase naturelle produite par recombinaison
(rt-PA). Il a la propriété de se fixer à la
fibrine et son activité est potentialisée par la présence
de fibrine. Aux doses thérapeutiques utilisées, son
administration entraîne, malgré tout, une fibrinogénolyse
plus modeste que celle induite par les thrombolytiques de première
génération, en partie expliquée par sa fixation
à certains produits de dégradation de la fibrine.
- Thrombolytiques de troisième génération:
ce sont des produits d’élimination ralentie, d’action
plus rapide et administrés en bolus. Ce mode d’administration
serait associé à une fibrinogénolyse modérée.
Le Retéplase ou rt-PA (Rapilysin®) fait partie de cette
nouvelle classe de thrombolytiques. Il dérive du t-PA dont
il ne conserve que les domaines kringle 2 et protéasique.
Son affinité pour la fibrine est diminuée sans que
son potentiel thrombolytique n’en soit affecté.
Quel
thrombolytique dans l'infarctus du myocarde?
Bien que les thrombolytiques n’aient pas été
tous comparés dans les mêmes études, l’évaluation
de la reperfusion angiographique à 90 minutes montre que
le retéplase en double bolus serait le plus efficace suivi
du rt-PA en administration accélérée, du rt-PA
en administration standard, de l’urokinase et de la streptokinase.
Malgré cet effet, la nature de la molécule apparaît
peu discriminante sur la mortalité (2,3,4). Seul l’essai
GUSTO-I (5), montre une réduction significative de la mortalité
à 30 jours sous rt-PA administré selon un protocole
accéléré et simultanément à l’héparine
(6,3%) par rapport à la SK (7.2-7.4 %) et à l’association
SK et rt-PA (7%), cet effet est obtenu au prix d’une légère
élévation du risque d’hémorragie intracérébrale
(0.72 % sous rt-PA, 0.49-0.54 % sous SK et 0.94 % sous SK et rt-PA).
Aucune différence nette en fonction des thrombolytiques n’apparaît
en terme de fonction ventriculaire gauche ou de récidive
d’infarctus.
Les principaux critères d’efficacité sont la
précocité d’administration du thrombolytique,
l’âge du sujet (mauvais pronostic après 75 ans),
l’aspect électrocardiographique (la présence
d’un sus-décalage de ST ou d’un bloc de branche
sont plus favorables), l’absence de choc cardiogénique
ou d’antécédent de pontage coronaire. Sexe, hypertension
artérielle et diabète (cf. infra) ne semblent pas
affecter l’efficacité du traitement en terme de mortalité
.
Peut-on
prévoir le risque hémorragique ?
Les traitements thrombolytiques sont responsables d’accidents
hémorragiques liés au fait qu’ils induisent non
seulement la lyse des thrombi occlusifs mais aussi celle des thrombi
d’hémostase ; par ailleurs, la fibrinogénolyse
induite réduit le potentiel hémostatique, génère
des taux élevés de produits de dégradation
de la fibrine qui ont une activité anticoagulante et est
responsable d’une thrombopathie secondaire à l’altération
des glycoprotéines de la membrane plaquettaire. De plus dans
la plupart des essais concernant soit l’embolie pulmonaire,
soit l’infarctus du myocarde, l’héparine non fractionnée
est associée à l’agent thrombolytique contribuant
à augmenter le risque hémorragique.
En pathologie coronaire, l’incidence des saignements
sévères (mortels, nécessitant des transfusions,
atteignant un territoire vital) est de 1,9 % dont 0,7 % (6) à
0,9%(7) d’hémorragie intracrânienne (HIC). L’incidence
des saignements d’intensité modérée est
voisine de 10%. En pathologie veineuse en utilisant «l’index
de sévérité de saignement» (8), l’incidence
des saignements majeurs induits par le rt-PA est de 25 % dont 1,5
% d’HIC. Ces chiffres soulignent l’importance d’une
évaluation individuelle du risque hémorragique et
du bénéfice attendu. Le déterminant le plus
important du risque hémorragique non cérébral
est lié aux procédures invasives (9). Lors du traitement
de l’embolie pulmonaire, les saignements les plus fréquents
sont localisés au point de ponction veineuse réalisée
pour l’angiographie avec une fréquence significativement
plus élevée quand celle ci est fémorale plutôt
que brachiale (10). Le risque hémorragique augmente par ailleurs
de façon continue à partir de 65 ans. Le sexe féminin,
la race noire, l’hypertension artérielle constatée
à l’admission, les antécédents d’accident
vasculaire cérébral, le faible poids (< 70 Kg),
la dose de t-PA (> 1,5 mg/Kg) et un surdosage en héparine
constituent les autres facteurs augmentant le risque hémorragique
(6).
Aucun agent thrombolytique n’a encore d’AMM dans le traitement
des accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques
en Europe mais la Food and Drug Administration a accordé
cette autorisation pour le rt-PA aux USA. Le risque de transformation
hémorragique est particulièrement élevé
dans cette indication et impose une stricte adhérence aux
critères de sélection des patients. Des facteurs de
risque de transformation hémorragique grave ont déjà
été identifiés parmi lesquels l’existence
d’une hypertension artérielle (> à 18,5 pour
la maxima et 11 pour la minima), le délai supérieur
à 6 heures à partir du début des symptômes,
la sévérité du déficit clinique neurologique
initial, l’existence sur le scanner initial de modifications
ischémiques majeures précoces, d’un œdème
cérébral ou d’un effet de masse (11).
En pratique, il importe de respecter strictement les indications
et les contre indications de la thrombolyse (tableau 2). Par ailleurs,
le traitement ne doit jamais être entrepris à titre
diagnostic ; la dose de thrombolytique doit être impérativement
respectée : en particulier, ne pas dépasser une dose
totale de 100 mg de rt-PA ou 1 mg/Kg pour les poids inférieurs
à 60 Kg, adaptation rigoureuse des doses d’héparine
; pour chaque patient, il est conseillé d’évaluer
le rapport bénéfice-risque du traitement : ainsi,
le traitement n’est-il pas contre indiqué chez les personnes
âgées, pour lesquelles l’augmentation du risque
hémorragique est plus que contrebalancée par l’importance
du bénéfice attendu.
A-t-on
besoin d’une surveillance biologique ? Laquelle ?
Une telle surveillance pourrait avoir trois objectifs : évaluer
l’efficacité du traitement, prévenir le saignement
et les réocclusions. Aucun paramètre biologique d’hémostase
utilisable en pratique quotidienne ne semble véritablement
utile pour évaluer l’efficacité du traitement
thrombolytique. Parmi les facteurs de l’hémostase susceptibles
d’apporter une information quant au risque hémorragique,
figurent le taux du fibrinogène et celui du facteur V (12).
Aucune variable de laboratoire ne s’est révélée
d’intérêt pour prédire le phénomène
de réocclusion à l’échelon individuel.
Il est cependant établi que la génération de
thrombine est potentialisée par le traitement thrombolytique
quel que soit l’agent utilisé. Le taux de thrombine
générée est associé à une réocclusion
précoce (13).
En pratique, les examens avant traitement sont essentiels pour connaître
les valeurs de base du fibrinogène, du temps de Quick, du
TCA, du taux d’hémoglobine, de l’hématocrite
et du nombre des plaquettes. On n’attendra cependant pas leur
résultat pour la mise en route du traitement. Sauf problème
hémorragique, il n’est pas réalisé, à
l’heure actuelle, de contrôle systématique de
l’hémostase avant la douzième heure. A ce temps,
en revanche, l’adaptation optimale du traitement héparinique
est essentielle à la fois pour la prévention du saignement
et pour celle des réocclusions coronaires (14). Dans les
premières heures suivant l’administration d’un
thrombolytique et a fortiori durant l’administration du produit,
l’intensité de la fibrinogénolyse est difficile
à apprécier en raison de la poursuite dans le tube
à prélèvement de l’action de la plasmine,
ce qui va artificiellement majorer l’intensité de la
fibrinogénolyse. Un remède consiste à prélever
sur un inhibiteur de la fibrinolyse, l’aprotinine (200 à
300 unités/ml de sang) en plus du citrate de sodium. Ce mode
de prélèvement n’est cependant pas approprié
pour la réalisation du TCA ou le dosage du plasminogène
ou de l’alpha2 antiplasmine.
La mise en évidence d’une fibrinogénolyse atteste
de l’efficacité biologique du produit injecté.
Lors du traitement par SK on peut exceptionnellement être
confronté à une résistance biologique et clinique
au traitement. On s’orientera vers la recherche d’un titre
élevé d’anticorps anti-streptococciques (test
de résistance à la SK). Cet échec doit conduire
à changer de produit.
Peut-on
associer des antithrombotiques aux thrombolytiques ?
- Aspirine : elle a une efficacité démontrée
en association avec la SK. Son administration (160 à 325
mg) conjointe au thrombolytique est devenue classique. L’aspirine
diminue le risque de mortalité (15) de réocclusion
et n’augmenterait pas le risque de saignement grave.
- Héparine non fractionnée. Son bénéfice
en thrombolyse coronaire repose sur des preuves fragiles. Alors
que son association avec le t-PA paraît indispensable, il
n’en est pas de même pour la SK. Un lien significatif
a été observé entre l’allongement du TCA
douze heures après le début du traitement et la survenue
d’hémorragie majeure (16,17,18). Il est donc important
de l’administrer à des doses qui ne soient pas associées
à une augmentation patente du risque hémorragique.
Les recommandations de la Société Française
de Cardiologie (19) pour l’adaptation du traitement héparinique
sont les suivantes :
- Traitement par rt-PA ou retéplase : bolus IV de 70 UI/Kg
d’héparine non fractionnée (HNF) juste avant
l’administration du thrombolytique puis perfusion continue
pendant 48 heures de 15 UI/Kg/heure ; adaptation au TCA (1,5 à
2,5 x T), prélevé à 12 et 24 heures. La perfusion
continue pourra être maintenue en cas de risque embolique
élevé.
- Traitement par SK : l’HNF est administrée à
la 4ème heure en commençant par une demi-dose (500
UI/heure) puis dose adaptée au TCA. Il est préconisé
d’attendre que le TCA soit à moins de deux fois le témoin
avant d’introduire l’héparine. Aucune donnée
de la littérature ne privilégie la voie d’administration
IV par rapport à la voie sous-cutanée. L’utilisation
de doses préventives voire l’absence d’héparinothérapie
ne seraient pas critiquables.
Dans l’embolie pulmonaire et la thrombose veineuse l’héparinothérapie
est débutée après l’arrêt de la
thrombolyse dès que le TCA est inférieur à
2 fois le témoin avec relais immédiat par les AVK.
Enfin, dans l’AVC ischémique l’association à
un autre antithrombotique pendant les 24 premières heures
est déconseillée.
- HBPM: La daltéparine vient récemment d’être
utilisée avec succès en association à la SK
chez une centaine de patients. Ce résultat mérite
d’être confirmé (20 ).
- Hirudine: L’hirudine est une antithrombine directe
qui a l’avantage par rapport à l’héparine
de s’opposer à la thrombine liée au caillot de
fibrine. Trois études portant sur l’association de l’hirudine
à la thrombolyse ont été arrêtées
prématurément en raison d’un excès d’hémorragies
intra-cérébrales dans le groupe hirudine. L’étude
Gusto 2B (21) montre une réduction significative de la mortalité
à 24 heures en association avec la streptokinase. Mais à
30 jours seule une tendance à la limite de la significativité
a été observée. Dans l’étude TIMI
9B (22) l’hirudine s’est révélée
équivalente à l’héparine non fractionnée.
Un des problèmes majeurs posé par son utilisation
concerne la difficulté à surveiller par le TCA le
niveau d’anticoagulation induit.
- Abciximab: c'est un anticorps chimère, humanisé,
dirigé contre la glycoprotéine plaquettaire IIbIIIa
inhibant l’agrégation plaquettaire. L’essai TIMI14
(23) vient récemment de montrer que son association à
une dose de 50mg de rt-PA et en présence de faible dose d’héparine
(7U/kg/h) améliore la reperfusion coronaire angiographique
à 60 et 90 min. sans augmenter le risque hémorragique,
ce qui n’est pas le cas de son association à la SK.
Ces résultats méritent d’être confirmés
sur une plus large population et évalués en terme
de mortalité.
Quelles
sont les indications de la thrombolyse dans la maladie thrombo-embolique
veineuse?
Dans l’EP la thrombolyse améliore la morbidité
sans qu’il y ait d’effet prouvé sur la mortalité
à court terme en raison probablement de la difficulté
à inclure un grand nombre de patients et du fait de la faible
mortalité objectivée sous traitement bien conduit
par l’héparine relayée par les AVK. Ceci amène
à réserver l’utilisation des thrombolytiques
aux EP instables sur le plan hémodynamique. De la même
manière la thrombolyse peut être utilisée en
cas de thrombose ilio-fémorale massive. En pratique ces indications
sont associées à une durée d’administration
prolongée allant de 12 à 72h pour l’UK ou la
SK. L’administration de rt-PA (100 mg) sur 2 heures s’est
également révélée efficace.
Existe-t-il
des indications de thrombolyse en pédiatrie ? (24,25)
Les problèmes posés par l’enfant diffèrent
de l’adulte sur plusieurs points. Il existe un déficit
relatif en plasminogène qui est la molécule relais
du traitement thrombolytique. C’est la raison qui incite à
préférer les activateurs physiologiques, agissant
directement, à la streptokinase qui agit de façon
indirecte. Un apport de plasminogène injectable est discuté
dans certains pays. La surveillance biologique peut s’avérer
difficile pour des problèmes de prélèvement.
Le nouveau-né présente spontanément un risque
d’hémorragie intracérébrale en rapport
avec une immaturité vasculaire et hémostatique. Des
cas d’hémorragies intra-cérébrales sévères
ont été rapportés. Ceci ne semble pas être
le cas du jeune enfant. En l’absence de donnée systématisée,
les règles d’utilisation qui s’appliquent à
l’adulte doivent donc être respectées. Chez le
nouveau-né, les indications retenues sont la thrombose bilatérale
des veines rénales avec insuffisance rénale, et la
thrombose artérielle sur cathéter ombilical avec atteinte
multiviscérale ou extension majeure et retentissement sur
la diurèse.
Chez l’enfant, il n’existe pas d’indication systématisée
dans la thrombose veineuse, chaque cas doit être discuté
individuellement, le risque de complication par embolie pulmonaire
massive ayant été rapporté. Par contre en cas
de thrombose de l’artère fémorale sur cathéter,
la thrombolyse a été trouvée efficace.
Enfin, un problème fréquemment rencontré est
celui de l’obstruction de voie veineuse centrale. L’urokinase
peut être utilisée soit sur une période de 2-4
heures (5 000 U/ml, 1.5-3 ml), soit sur une période plus
longue (12-48 h) mais sous une forme moins concentrée (150
U/Kg.h).
Peut-on
utiliser les thrombolytiques chez les patients hypertendus ? (26,
27)
L’hypertension artérielle
(HTA), qu’elle soit connue et traitée antérieurement
à la thrombolyse ou qu’elle soit notée lors de
la présentation du patient est un facteur de pronostic péjoratif.
Elle augmente significativement la mortalité à 30
jours, le risque de récidive ischémique et le risque
de complications autres lors de la phase hospitalière. On
ne sait pas encore si le contrôle de la tension lors de la
thrombolyse permettrait une amélioration du pronostic.
Peut-on
utiliser les thrombolytiques chez les patients diabétiques
? (28, 29)
Après thrombolyse, par SK
ou par rt-PA, la mortalité à 30 jours, à un
an, et la fréquence de survenue d’un AVC sont plus importantes
chez les diabétiques que chez les non diabétiques.
Ceci d’autant plus que le diabétique est insulinodépendant.
Cette sévérité ne serait pas en rapport avec
la taille de l’infarctus, mais peut-être plutôt
avec une fibrose myocardique ou une dysfonction diastolique préexistantes.
Les risques d’hémorragie intra-oculaire et d’hémorragie
intracérébrale ne sont pas majorés. Les patients
diabétiques sont donc en droit de bénéficier
d’un traitement thrombolytique sans la restriction apportée
initialement par crainte d’hémorragie sur rétinopathie.
Peut-on utiliser les thrombolytiques
chez les patientes enceintes (30) ou en période d’activité
menstruelle?
Excepté plusieurs cas d’utilisation
rapportés lors de thrombose sur prothèse valvulaire
cardiaque, aucune étude détaillée chez la femme
enceinte n’est disponible. La sévérité
du pronostic maternel en l’absence de désobstruction,
et celle du pronostic fœtal en cas de traitement chirurgical
(15 % de décès fœtal rapporté au cours
de la circulation extra-corporelle) ont motivées ces options
thérapeutiques. Sur 14 observations rapportées, des
complications hémorragiques sont survenues dans 5 cas. Elles
peuvent être catastrophiques, avec perte fœtale, nécessité
de césarienne, voire d’hystérectomie d’hémostase
ou bien se limiter à un saignement n’affectant pas le
déroulement de la grossesse, régressif après
institution d’un traitement vasomoteur simple. Trois cas d’administration
bénéfique d’urokinase in situ lors d’embolie
pulmonaire ou de thrombose ilio-fémorale grave ont été
rapportés. Dans tous les cas il s’agit d’observations
isolées, reflétant vraisemblablement mal l’ensemble
du problème. Si l’utilisation d’un thrombolytique
est malgré tout retenue, elle doit être certainement
très encadrée, avec entre autre une surveillance biologique
rapprochée pour limiter dès que possible le développement
d’une fibrinolyse compensée préexistante.
La période menstruelle ne constitue pas une contre indication
à l’administration de SK ou de rt-PA compte tenu du
risque vital encouru (31).
Conduite
à tenir en cas d’intervention chirurgicale
Elle dépend du type de thrombolytique, des traitements
anticoagulants éventuellement associés, de l’horaire
de l’intervention par rapport au traitement thrombolytique
et de l’importance des altérations du bilan d’hémostase.
L’étude de l’hémostase en urgence doit comporter
une numération formule sanguine, temps de Quick et TCA, le
dosage des facteurs II, V et VII + X, et du fibrinogène.
Si le patient est sous héparine, le temps de reptilase donnera
une idée de l’effet sur la fibrino-formation des produits
de dégradation de la fibrine. Ce bilan permettra de préciser
le retentissement du traitement sur le taux du fibrinogène
et du facteur V, sur l’existence éventuelle d’une
déglobulisation et sur celle rare mais signalée d’une
thrombopénie. Il faut rappeler ici que, tant qu’existe
une activité fibrinolytique circulante, le prélèvement
pour le dosage du fibrinogène doit être réalisé
après addition d’aprotinine au tube de prélèvement
(cf. supra). La nécessité de neutraliser l’activité
fibrinolytique circulante doit ensuite être envisagée.
On considère que celle ci aura complètement disparue
après un temps égal à 7 fois la demi-vie d’élimination
de l’agent thrombolytique (tableau 1). Si l’on ne peut
surseoir de quelques heures à l’intervention chirurgicale,
un traitement antifibrinolytique par l’Exacyl* (acide tranexamique),
un analogue de la lysine dont la tolérance est excellente,
peut débuter à la dose de 10 mg/Kg par voie IV lente
(prudence cependant en cas d’insuffisance rénale). Ce
traitement est contre indiqué en cas d’hématurie
macroscopique. Le traitement substitutif à l’aide de
plasma frais congelé sécurisé ou viro-inactivé
et/ou de fibrinogène est ensuite entrepris pour ramener le
taux du fibrinogène au-dessus de 1 g/l et celui du facteur
V au-dessus de 40 %. La neutralisation de l’héparine
sera réalisée si nécessaire à l’aide
de chlorhydrate de protamine sur la base de 1 mg pour 100 U d’héparine
standard. La même attitude thérapeutique sera envisagée
en cas d’hémorragie mettant en jeu le pronostic vital.
Comment
administrer les thrombolytiques en intra-cavitaire?
Lors d’épanchement intra-pleural infectieux ou hémorragique,
l’instillation locale d’agents thrombolytiques diminue
les adhérences et réduit la nécessité
d’un recours à la thoracotomie (32). L’instillation
est indiquée devant l’inefficacité d’un
drainage bien positionné avec aux examens complémentaires
des images de compartimentation. Le schéma d’administration
n’est pas précisément établi mais correspond
le plus souvent à l’injection d’un volume de 100
ml de sérum physiologique contenant 250 000 U de SK ou 100
000 U d’UK suivie d’un clampage de 3 à 12 heures.
Le liquide de drainage est recueilli pendant les 12 à 24
heures suivantes sous une dépression de –15 à
–20 cm H2O. L’opération est en moyenne répétée
quotidiennement pendant 3 à 5 jours jusqu’à diminution
du volume du liquide de drainage au-dessous de 50ml. Ce mode d’administration
est exceptionnellement responsable d’une fibrinogénolyse
systémique mais ne doit pas dispenser du respect des contre-indications
à la thrombolyse.
En cas d’hémorragie cérébrale intra-ventriculaire,
le blocage de la circulation du liquide céphalo-rachidien
par des caillots flottants conduit à une hypertension intracrânienne
et à une hydrocéphalie. Le drainage ventriculaire
externe peut se compliquer également d’une obstruction
du cathéter de dérivation implanté. L’utilisation
de t-PA ou d’urokinase a été rapportée
pour prévenir ces complications (33). Cependant son efficacité
peut être grevée par un risque d’extension hémorragique.
La dose utilisée est faible (2 à 31 mg de t-PA), et
la demi-vie dans le LCR plus longue que dans le plasma (2-3 heures).
Il s’agit là d’indications qui ne sont pas encore
systématisées étant donné leur rareté.
Quels sont les nouveaux thrombolytiques? (34)
D’autres dérivés du t-PA sont en cours d’évaluation
comme le t-PA TNK ou tenecteplaseet le lanoteplase. Le t-PA TNK
dérive du t-PA. Par analogie avec l’interaction trypsine/inhibiteur
une zone de quatre acides aminés (aa) a été
substituée par des aa de charge inverse créant ainsi
un t-PA insensible au PAI-l. Deux autres substitutions portant sur
des sites de glycosylations ont été ajoutées
à l’origine d’une clairance 5 fois plus lente que
celle du t-PA natif. Le lanoteplase est également un t-PA
modifié dépourvu de ses domaines finger et epidermal
growth factor et porteur d’une substitution d’un acide
aminé. Sa demi-vie est prolongée et sa fibrinospécificité
diminuée. A côté des variants du t-PA, des molécules
naturelles ont été identifiées, susceptibles
d’amener quelques avantages par rapport aux produits actuels
en particulier la staphylokinase (STA) sécrétée
par certaines sources de Staphylocoques Aureus. Certaines de ses
propriétés la rapprochent de la streptokinase alors
que d’autres l’en éloignent. Elle forme avec le
plasminogène un complexe équimoléculaire d’autant
plus facilement qu’il est lié à la fibrine. Ce
complexe n’active pas le plasminogène. C’est lorsque
le plasminogène lié à la STA se transforme
en plasmine à la surface de la fibrine que le complexe devient
activateur du plasminogène. Le complexe STA/plasmine est
inhibé par l’a2 antiplasmine. Le mécanisme d’action
de cette molécule explique sa forte fibrino-spécificité.
Administré à l’homme en bolus il n’est pas
fibrinogénolytique.
La prourokinase (Pro-UK) est une proenzyme naturelle, précurseur
de 1’urokinase, produite par recombinaison. Les bases de son
développement ont été comme pour le rt-PA une
relative sélectivité pour la fibrine. Elle ne se fixe
pas directement à la fibrine mais est localement convertie
en urokinase sous l’action de traces de plasmine.
Tableau 1: Les différents agents thrombolytiques disponibles
en France
|
-
|
Streptokinase
(Streptase®,
Kabikinase®)
|
Urokinase
(Abbokinase®)
|
Alteplase
(Actilyse®)
|
Retéplase
(Rapilysin®)
|
|
Demi-vie (min.)
|
25
|
15
|
5
|
15
|
|
Fibrinogénolyse
|
++
|
++
|
+
|
+
|
|
Sélectivité
pour la fibrine
|
-
|
-
|
++
|
+
|
|
Antigénicité
|
+
|
-
|
-
|
-
|
|
Elimination
|
Rein
|
Rein
|
foie
|
Rein
|
|
Coût
|
+
|
++
|
+++
|
++++
|
|
Tableau 2: Contre indications (35)
|
contre indications
absolues
|
dissection
aortique, péricardite aiguë, tout saignement
actif, antécédents d’hémorragie
cérébrale, de maladie vasculaire intracrânienne
(anévrisme, malformation), de cancer cérébral
;
|
|
contre indications
relatives
|
(i) tout
foyer hémorragique potentiel ; - respecter
un délai de 6 mois après un AVC ischémique,
une hémorragie digestive ou génito-urinaire
; - respecter un délai de 2 à 4 semaines
après une intervention chirurgicale, une biopsie
d’organe, la ponction d’un vaisseau non
compressible, un massage cardiaque externe, un traumatisme
même mineur si cérébral ; - une
hypertension artérielle sévère
(maxima supérieure à 20, minima supérieure
à 12) ;
(ii) l’existence d’une diathèse hémorragique,
une insuffisance hépatique, un cancer
(iii) la grossesse
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LES
NOUVEAUX ANTITHROMBOTIQUES
L Drouet (coordonateur), Y Gruel, P Mismetti
Introduction
:
Depuis longtemps les héparines et les antagonistes de la
vitamine K sont les anticoagulants de référence
mais il est aujourd’hui possible d’utiliser de nouveaux
antithrombotiques dont certains pourraient offrir un rapport bénéfice/risque
supérieur.
La voie stratégique la plus développée a
permis de produire des antithrombotiques inhibant spécifiquement
les sérine-protéases de la coagulation. Ainsi, des
inhibiteurs directs de la thrombine ou du facteur Xa ont fait
l’objet de multiples essais cliniques tant en cardiologie
interventionnelle que pour la prévention de la maladie
thromboembolique veineuse. Toutefois, seule l’hirudine, avec
deux molécules recombinantes très voisines, la lépirudine
(Refludan®) et la désirudine (Revasc®) est utilisable
en France dans deux indications spécifiques : le traitement
des thrombopénies et thromboses induites par l’héparine
pour la lépirudine, et la prévention des thromboses
en chirurgie orthopédique pour la désirudine.
D’autres inhibiteurs spécifiques de la thrombine pourraient
être disponibles prochainement tels que l’argatroban,
molécule de synthèse administrable par voie intraveineuse
et le mélagatran, utilisable par voie orale.
Une recherche plus récente vise à développer
aussi des inhibiteurs du complexe associant le facteur tissulaire
et le VII activé qui déclenche la coagulation avec
essentiellement deux molécules : le TFPI ou tissue factor
pathway inhibitor et un facteur VIIa inactivé, ces deux
protéines étant produites sous forme recombinante.
Une seconde approche pour le développement de nouveaux
antithrombotiques permet la production de glycosaminoglycanes
différents des héparines non fractionnées
ou de bas poids moléculaire, tel que le danaparoïde
sulfate (ou lomoparan), le dermatan sulfate et le pentasaccharide,
ce dernier étant obtenu par synthèse chimique.
Enfin une troisième voie de recherche permet désormais
la production sous forme recombinante d’inhibiteurs physiologiques
de la coagulation tels que l’antithrombine ou la protéine
C activée, mais le développement clinique de ces
molécules pour le traitement des thromboses reste limité.
Les trois cibles privilégiées des nouveaux antithrombotiques
sont donc la thrombine, le Xa et le complexe facteur tissulaire/VII
activé. Les essais cliniques concernant les malades ayant
un syndrome coronarien aigu nous ont appris qu’inhiber directement
la thrombine peut être associé à un risque
hémorragique, et qu’il est peut être préférable
de chercher plutôt à réduire la génération
de cette enzyme en neutralisant le X activé.
Le complexe facteur tissulaire/VII activé est une autre
cible très séduisante d’autant plus qu’il
semble exister en excès au niveau des lésions coronariennes
athéromateuses. Toutefois, la marge entre bénéfice
et risque pourrait être assez réduite avec les molécules
inhibant cette voie, puisqu’on sait aujourd’hui le rôle
essentiel joué par le facteur tissulaire pour l’arrêt
du saignement et que de faibles quantités de VIIa suffisent
pour déclencher la coagulation et une hémostase
satisfaisante. L’inhibition du complexe FT/VIIa avec une
prévention satisfaisante de la thrombose est-elle par conséquent
compatible avec une sécurité suffisante et un risque
hémorragique acceptable ? Les études futures répondront
sans doute à cette question.
Un
nouveau type d'anticoagulant a déjà des AMM: l’hirudine.
Quelles sont ses caractéristiques et indications?
Hirudine : Quel(s) mode(s) d’action ?
L'hirudine est un peptide naturel isolé de la salive de
sangsue qui inhibe directement la thrombine avec une forte affinité
et une grande spécificité. Deux molécules
dérivées de l’hirudine naturelle sont obtenues
aujourd’hui par recombinaison génétique et
utilisées en thérapeutique: la désirudine
et la lépirudine. La thrombine, par ses actions moléculaires
et cellulaires, joue un rôle clef au niveau des voies moléculaires
et cellulaires de la thrombose, et apparaît comme «une»
si ce n’est «la» cible à inhiber en pathologie
thrombotique et l'hirudine est une molécule idéale
pour y parvenir.
Le choix initial de la dose à administrer a été
gouverné par la notion que, même à l'état
de traces, la thrombine exerçait plusieurs de ses effets,
et notamment activait les plaquettes. Il convenait donc, pour
obtenir l'efficacité attendue, d'inhiber toute trace de
thrombine générée ou générable.
Mais si la thrombine est un facteur clef pour la thrombose, elle
l’est aussi pour l'hémostase physiologique. L'inhibition
de toute trace de thrombine entraîne donc un risque hémorragique
significatif, et la marge thérapeutique est donc très
étroite.
Les fortes doses d’hirudine, initialement utilisées
en pathologie coronarienne et inhibant efficacement la thrombine
générée ont été associées
à un taux d'accidents hémorragiques jugé
inacceptable dans les essais GUSTO IIa et TIMI 9A (1,2) conduisant
à diminuer ensuite les doses (GUSTO IIb et TIMI 9B) mais
au dépens d’une diminution de l’efficacité.
Cette efficacité réduite s'explique par la forte
participation des plaquettes en pathologie coronaire et par le
fait que l’effet agrégeant plaquettaire de la thrombine
persiste si elle est présente à de faibles concentrations.
En pathologie veineuse, des posologies plus faibles d’hirudine
et donc potentiellement mieux tolérables ont été
proposées avec une bonne efficacité et une excellente
tolérance (3)
L’hypothèse a été portée plus
avant en recherchant la dose minimale active dans la prévention
de la maladie thrombo-embolique, dans le contexte le plus thrombogène
connu : la prothèse totale de hanche.
Et finalement, une faible dose de désirudine (15mg, 2 fois
par jour) permet une prévention excellente de la thrombose
veineuse après chirurgie orthopédique, en faisant
un peu mieux que les HBPM (4). Les propriétés de
l’hirudine peuvent expliquer cette efficacité en particulier
parce que la physiopathologie de la thrombose veineuse après
une chirurgie orthopédique est particulière. La
thrombose dans ce contexte fait suite à la croissance locale
d'un thrombus développé sur une veine directement
lésée par l'acte chirurgical et aggravé par
la stase provoquée par l’intervention. La croissance
locale de ce thrombus fait peu intervenir les systèmes
cellulaires (en particulier les plaquettes) et ne peut être
stoppée que si l'on neutralise l'activité thrombogène
du caillot, celle-ci étant due aux facteurs de coagulation
activés et en particulier à la thrombine liée
à la fibrine du thrombus. Les anticoagulants tels que l’héparine
qui agissent en formant un complexe avec l'antithrombine sont
peu actifs pour inhiber la thrombine liée au réseau
de fibrine car ils ne peuvent pas l’atteindre. A l’opposé
l'hirudine, de petite taille, de forte affinité et d'activité
directe sans cofacteur, inhibe efficacement la thrombine du caillot
aboutissant à une "stérilisation" de son
activité thrombogène sans nécessiter une
forte activité anticoagulante circulante, potentiellement
hémorragipare. Le thrombus ainsi "stérilisé"
est alors efficacement dégradé par les systèmes
fibrinolytiques pariétaux endogènes (5,6). L’hirudine
présente donc des avantages par rapport aux héparines:
molécule de synthèse et non pas d'extraction animale,
sans liaison spécifique aux protéines et aux plaquettes
(donc sans risque de thrombopénie induite), et pharmacocinétique
simple. Mais l’hirudine a aussi des inconvénients
potentiels: anticoagulant sans antagoniste, molécule immunogène
et risque hémorragique majeur quand utilisée à
forte dose.
Deux
indications sont actuellement reconnues pour l'hirudine. Quelle
est sa place dans ces indications ?
Hirudine et thrombopénies induites par l'héparine
La lépirudine (Refludan®) est, comme le danaparoïde
sulfate un antithrombotique utilisable pour le traitement curatif
des thrombopénies induites par l’héparine (TIH),
en dépit d’une expérience clinique assez limitée
avec un seul essai réalisé en Allemagne (7): dans
cette étude multicentrique ayant inclus 82 patients, quatre
schémas thérapeutiques différents ont été
utilisés selon la situation (tableau I). L’efficacité
de la lépirudine a été jugée d’une
part sur l’évolution de la numération des plaquettes
et d’autre part sur la fréquence de décès,
d’amputation et de nouveaux accidents thrombotiques comparativement
à un groupe historique contrôle très hétérogène
comprenant 120 malades présentant une TIH et traités
selon des modalités variables (danaparoïde sodium,
antagonistes de la vitamine K, héparines de bas poids moléculaire,
antiplaquettaires...). L’incidence cumulée de décès,
amputations et nouveaux accidents thromboemboliques a été
significativement plus faible sous hirudine (9,1% contre 32,8%)
après 14 jours de suivi, mais avec un risque hémorragique
plus important et des besoins transfusionnels majorés.
En pratique, la lépirudine ne peut être utilisée
que dans le cas d’une TIH très probable, essentiellement
afin d’éviter la récidive d’une thrombose
ou pour limiter son extension, avec la nécessité
d’une confirmation biologique du diagnostic. Après
un bolus initial de 0,4 mg/kg, une perfusion intraveineuse de
0,15 mg/kg/heure est initiée en adaptant la posologie ensuite
à la surveillance biologique (voir plus loin)
La demi-vie de la lépirudine est assez courte (80 minutes
environ) ce qui permet aisément une chirurgie en urgence
ou des examens invasifs. L’élimination du médicament
est rénale et les doses seront réduites en cas d’insuffisance
rénale avec un bolus à 0,2 mg/kg et une vitesse
de perfusion adaptée en fonction de la clairance de la
créatinine.
Près d’un malade sur deux peut développer des
anticorps anti-hirudine non neutralisants mais qui diminuent l’élimination
du médicament. Enfin, aux posologies préconisées,
le temps de Quick est allongé et le relais par un antivitamine
K est de surveillance biologique difficile.
Pourquoi
et comment utiliser l’hirudine en prophylaxie de la maladie
veineuse thromboembolique postopératoire ?
Parmi les hirudines recombinantes, la désirudine (Revasc®)
est la seule à avoir l’indication pour la prophylaxie
de la maladie veineuse thromboembolique postopératoire
après PTH et PTG.
La désirudine administrée par voie sous-cutanée
a une biodisponibilité de 100 % avec une pharmacocinétique
linéaire, une demi-vie d’élimination de 2 à
3 heures et une élimination principalement rénale.
Deux injections sous-cutanées par jour sont nécessaires
avec un risque d’accumulation en cas d’insuffisance
rénale
Estimation du rapport bénéfice risque (4, 8)
Le développement de la désirudine dans cette indication
prophylactique de la maladie veineuse thromboembolique est exemplaire
et repose principalement sur 4 études cliniques incluant
plus de 3500 patients. Les patients de ces 4 études devaient
avoir une mise en place programmée d’une prothèse
totale de hanche. Tous étaient traités pendant 8
à 10 jours avec une injection préopératoire
et avaient une phlébographie bilatérale des membres
inférieurs entre le 8ème et le 11ème jour
postopératoire.
Sur ce critère phlébographique, la désirudine
à la dose de 15 mg x 2 par jour s’avère plus
efficace que l’HNF ou l'enoxaparine (tableau II) :
Ce bénéfice en terme d’efficacité ne
s’accompagne pas d’un excès de complications
hémorragiques sévères ni d’une augmentation
des pertes sanguines péri ou postopératoires ou
des besoins transfusionnels. Enfin il n’existe pas de thrombopénie
induite.
Règle d’utilisation
La désirudine s’utilise dans la prévention
des TVP après chirurgie orthopédique (PTH ou PTG)
à la dose de 15 mg x 2 / jour, en injections sous-cutanées.
La durée de traitement recommandée est de 9 à
12 jours. Il s’agit d’un traitement réservé
à l’usage hospitalier.
La première injection doit être faite 5 à
15 minutes avant l’incision qu’il s’agisse d’une
anesthésie loco-régionale ou d’une anesthésie
générale. La deuxième injection doit être
faite 12 heures après l’intervention et enfin toutes
les 12 heures pendant 9 à 12 jours.
Pour ces doses faibles, la surveillance de l’hémostase
n’est pas recommandée de façon systématique.
En effet au pic d’activité, 2 à 3 heures après
l’injection de désirudine, le TCA ne dépasse
pas en moyenne 1,5 fois la valeur de base. Toutefois une surveillance
est recommandée en cas d’insuffisance rénale
modérée (clairance de la créatinine <
à 30 ml / min.) ou en cas d’insuffisance hépatique
légère ou modérée. Les limites de
la surveillance par TCA sont évoquées plus loin.
Par contre, la surveillance des plaquettes n'est pas nécessaire.
Intérêt de la désirudine
Au total la désirudine s’avère plus efficace
que l’HNF ou une HBPM dans la prévention des TVP détectées
de façon systématique après chirurgie orthopédique
(PTH ou PTG) et ce sans surcroît de risque hémorragique
ni thrombopénie induite.
Toutefois la désirudine est un traitement dont le rapport
coût/efficacité par rapport aux HBPM n’a pas
encore été évalué. Comme il s’agit
d’un traitement relativement cher, Il n’est pas logique
aujourd’hui de le proposer à tous les patients et
il faut encore réserver cette prescription à des
patients à haut risque de TVP associant plusieurs facteurs
de risque et notamment des antécédents de thrombopénie
induite par héparine. Malheureusement, cette population
ciblée n’est toujours pas clairement définie.
Hirudines:
quelle surveillance biologique?
La désirudine est utilisée à faible dose
(15mg deux fois par jour par voie sous cutanée) pour la
prévention des thromboses veineuses postopératoires
en chirurgie. L'utilisation de faibles doses d’hirudine n’entraîne
pas d’effet anticoagulant systémique important, et
ne nécessite pas de surveillance biologique obligatoire
sauf si besoin (risque hémorragique particulier ou d’accumulation
en particulier si insuffisance rénale). Dans ce cas, le
traitement par désirudine peut simplement être surveillé
avec le TCA qui est modérément allongé pour
ces faibles posologies (1.5 à 2 fois le témoin)
avec des concentrations plasmatiques attendues de désirudine
entre 0.1 à 0.5µg/mL Un TCA égal à
2 fois le témoin constitue donc une limite supérieure
facile à déterminer qui ne doit pas être dépassée
dans cette indication.
La lépirudine est utilisée à forte dose en
bolus intraveineux de 0.4mg/kg suivi d’une perfusion de 0.15mg/kg/heure)
dans le traitement des thromboses survenant dans un contexte de
thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH).
Dans ces conditions, une surveillance biologique est nécessaire.
Elle doit être mise précocement en œuvre.
Cette surveillance ne peut plus être faite par le TCA dont
la sensibilité est médiocre pour des concentrations
plasmatiques d’hirudine de l’ordre de 1µg/mL (facilement
atteintes avec la lépirudine aux doses préconisées
lors d’une TIH). Lorsque le rapport TCA malade/TCA témoin
dépasse 2,5 sous lépirudine (80-90 secondes), une
augmentation importante de l’hirudine plasmatique n’allonge
que modérément le TCA avec un risque hémorragique
majoré et il faut donc utiliser un autre test. Celui qui
apporte la meilleure sensibilité dans ces zones de forte
concentration d’hirudine est le temps de coagulation à
l'écarine (ECT: ecarin clotting time) (10) qui n’est
pas un test utilisé par tous les laboratoires d’hématologie.
L’hirudine à fortes doses allonge tous les tests globaux
de coagulation et en particulier le temps de Quick ce qui rend
difficile la surveillance d’un traitement anticoagulant oral
en relais du traitement curatif par la lépirudine La surveillance
de ces malades doit donc être réservée à
des équipes médico-biologiques ayant l’expérience
de ce type de problème.
Le
Danaparoïde sodique (Orgaran ®) a aussi une AMM dans
les thrombopénies induites par l’héparine :
quelles sont ses spécificités, particularités,
avantages et inconvénients ?
Pharmacologie
Le danaparoïde sodique est un mélange de glycosaminoglycanes
extraits de la muqueuse intestinale de porc d’un poids moléculaire
moyen d’environ 6000 daltons, composé essentiellement
de sulfate d’héparane (85 %) et dépourvu de
tout fragment héparinique.
Ce mélange présente une haute affinité pour
l’antithrombine III et une activité anti-facteur Xa
prépondérante avec un ratio activité anti-facteur
Xa sur activité anti-facteur IIa voisin de 20, nettement
plus élevé que celui des héparines de bas
poids moléculaire.
La pharmacocinétique du danaparoïde est linéaire
avec la dose. Après administration sous-cutanée,
la biodisponibilité est voisine de 100 % et le pic d’activité
anti-facteur Xa est obtenu 4 à 5 heures après l’injection.
L’élimination est principalement rénale avec
une demi-vie d’élimination de l’activité
anti-Xa d’environ 25 heures et de 7 heures pour l’effet
inhibiteur de la génération de thrombine. Le danaparoïde
est donc à utiliser avec précaution en cas d’insuffisance
rénale (10)
Malgré cette demi-vie d’élimination prolongée,
2 a 3 injections SC par jour semblent nécessaire pour obtenir
une efficacité clinique optimale.
Indications
Les indications reconnues du danaparoïde sont les suivantes
:
- prophylaxie
de la maladie veineuse thromboembolique en chirurgie orthopédique
et oncologique (11,12)
- prophylaxie
des manifestations thromboemboliques (13)
- en cas
de TIH de type II aiguë sans complication thromboembolique
- en cas
d’antécédents documentés de TIH
de type II et nécessité d’un traitement
prophylactique antithrombotique parentérale
- traitement
curatif des manifestations thromboemboliques (13)
- en cas
de TIH de type II aiguë
- en cas
d’antécédent documenté de TIH
de type II et nécessité d’un traitement
antithrombotique parentérale
Schémas
posologiques et règles d’utilisation
pour chacune des indications ci-dessus, il existe un schéma
posologique adapté (tableau III)
D’autres situations particulières comme la chirurgie
cardio-vasculaire, certaines procédures interventionnelles
ou l’hémodialyse peuvent être prise en charge
avec le danaparoïde selon des protocoles posologiques plus
spécifiques fournis dans le résumé des caractéristiques
du produit (RCP).
Danaparoïde:
quelle surveillance?
La surveillance de l’activité anti-Xa en cas de situation
prophylactique, n’est pas nécessaire en dehors du
patient insuffisant rénal ou pesant plus de 90 kg. Toutefois
dans cette indication, l’activité anti-Xa si elle
est mesurée, ne doit pas dépasser 0,4 unité/ml
entre 2 injections (soit 6 h après l’injection SC).
En cas de traitement curatif par le danaparoïde, la mesure
de l’activité anti-Xa n’est pas systématique
mais doit être envisagé en cas de cachexie, de surpoids,
d’insuffisance rénale ou de risque hémorragique.
En cas d’administration IV, l’activité doit être
comprise entre 0,5 et 0,8 U anti-Xa/ml. En cas d’administration
SC, l’activité mesurée au 3ème jour
entre 2 injections doit être comprise entre 0,4 à
0,8 U anti-Xa/ml. Dans tous les cas, il est essentiel pour le
laboratoire d’utiliser une gamme d’étalonnage
spécifique du danaparoïde et différente de
celles utilisées pour mesurer l’héparinémie
lors d’un traitement par une HBPM.
La surveillance des plaquettes est impérative.
Comment faire un relais danaparoïde-AVK
au cours d'une thrombopénie induite par l'héparine?
Le relais par un AVK ne doit être instauré que lorsque
le risque thromboembolique est contrôlé par le danaparoïde
soit préférentiellement 5 à 7 jours après
le début du traitement et quand les plaquettes sont au
dessus de 100 x 109/l. Ce relais doit être poursuivi pendant
au moins 72 heures et interrompu lorsque 2 INR consécutifs
sont à la valeur cible attendue. La détermination
de l’INR au cours du relais doit être effectué
avant l’injection du danaparoïde.
Au moment du relais, certains ajustements posologiques du danaparoïde
doivent être effectués :
- en cas de traitement prophylactique à la dose de 1250
unités anti-Xa en 2 ou 3 injections par jour, la dose doit
être ramenée à 750 unités en 2 injections
SC par jour
- en cas de traitement curatif, un transfert de la voie IV vers
la voie SC sera d’abord effectué si besoin. Les doses
sous cutanée seront réduite avec :
- 750 U anti-Xa
x 2 SC /j si < 55 kg
- 1000 U anti-Xa
x 2 SC /j si 55-90 kg
- 1250 U anti-Xa
x 2 SC /j si > 90 kg
Quels sont les « vrais »
nouveaux antithrombotiques en développement et que peut-on
en attendre ?
Pentasaccharide et produits à activité anti-Xa
Le pentasaccharide est parmi l’ensemble des produits à
activité anti-Xa, la molécule la plus avancée
dans son développement. C'est est une molécule obtenue
par synthèse chimique qui représente le site de
liaison de l'héparine à l'antithrombine. Il a une
activité anti-Xa pure sans activité anti-IIa. Il
ne potentialise pas l’agrégation plaquettaire induite
par l’ADP ou le collagène (14). Enfin le pentasaccharide
ne semble pas présenter de réactivité croisée
avec les héparines en cas de thrombopénie induite
par héparine (6).
Le pentasaccharide est administrable par voie parentérale
uniquement. Il s’agit d’une molécule à
élimination rénale avec une demi-vie d’élimination
après administration sous-cutanée comprise entre
13 et 20 heures selon les sujets étudiés (volontaire
sain jeune ou âgé) permettant une seule administration
par jour (15).
Cette molécule présenterait donc l’intérêt
d’une seule administration quotidienne sous-cutanée,
une activité anti-Xa sélective parfaitement prédictible
et donc sans ajustement posologique a priori et surtout l’absence
de risque de thrombopénie induite par héparine.
Le pentasaccharide est actuellement développé dans
le traitement prophylactique et curatif de la maladie veineuse
thromboembolique et dans certaines indications en cardiologie,
angioplastie notamment.
Les antithrombines directs synthétiques (argatroban,
melagatran)
De nombreuses molécules à activité antithrombine
directe, n’agissant pas par le biais de l’antithrombine,
ont été synthétisées. L'objectif principal
est la recherche d'une efficacité supérieure au
traitement antithrombotique de référence actuel,
mais la composition chimique de ces molécules en fait des
molécules potentiellement absorbables par voie orale.
- argatroban: jusqu’à ces dernières
années, l’argatroban était la plus avancée
de ces antithrombines directes en terme de développement,
avec même des indications thérapeutiques reconnues
au Japon. Toutefois l’argatroban était jusque là
administré par voie intra-veineuse or des problèmes
d’ordre galénique font que la voie sous-cutanée
est difficilement utilisable. De plus, l’impossibilité
d’administrer ce produit par voie orale et le développement
d’autres molécules concurrentes a fait abandonner
au moins pour l’instant celui de l’argatroban.
- melagatran: parmi les nombreuses molécules à
activité antithrombine directe et absorbables par voie
orale, le melagatran est maintenant la molécule la plus
avancée en terme de développement clinique avec
déjà des essais chez le malade, notamment en prévention
ou traitement curatif de la maladie thromboembolique veineuse.
Le melagatran est un inhibiteur direct et sélectif de la
thrombine. Il inhibe également l’agrégation
plaquettaire induite par la thrombine. Il entraîne un allongement
concentration-dépendant du temps de céphaline avec
activateur et du temps de thrombine sans modification du temps
de saignement [1].
Les résultats des essais cliniques en cours permettront
de savoir si le remplaçant des anticoagulants oraux est
enfin arrivé.
Les Inhibiteurs de l’étape initiale de la coagulation
La coagulation plasmatique est in vivo essentiellement initiée
par le facteur tissulaire exposé lors d’une brèche
vasculaire et ce processus pourrait être essentiel au développement
de thromboses en regard de plaques athéromateuses. Deux
approches sont en développement pour inhiber le facteur
tissulaire : une utiliserait le TFPI recombinant (tissue factor
pathway inhibitor) et l’autre repose sur l’utilisation
d’un facteur VIIa inactivé.
- Le TFPI n’a été étudié
in vivo que sur modèles animaux et son efficacité
pourrait résulter non seulement d’une inhibition du
complexe facteur tissulaire/VIIa mais aussi d’une neutralisation
du Xa. In vitro, il diminue très significativement la thrombogénicité
des plaques athéromateuses (18).
- Le facteur VIIa inactivé (VIIai) est une protéine
recombinante dont le site catalytique est irréversiblement
neutralisé par un tripeptide synthétique. Ce VIIai
en se fixant au facteur tissulaire inhibe la coagulation et chez
le volontaire sain après injection de 10 à 400 µg/kg,
allonge le temps de Quick de façon dose-dépendante
sans modification du TCA et du temps de saignement. Par ailleurs
un mois après l’injection aucun anticorps anti-VIIai
n’est détectable (19).
L’efficacité antithrombotique du VIIai a été
récemment démontré dans un modèle
animal de thrombose artérielle carotidienne (20), mais
le développement clinique de cette molécule reste
à faire.
Le dermatan sulfate
Le dermatan sulfate (DS) appartient comme l’héparine
à la famille des glycosaminoglycanes. Il est également
extrait de la muqueuse intestinale de porc (21). Son poids moléculaire
est plus élevé, compris entre 15 000 et 40 000 daltons.
Le DS catalyse l’inactivation de la thrombine par le second
cofacteur de l’héparine (heparin cofactor II ou HCII).
Contrairement à l’héparine qui exerce un effet
anti-IIa et anti-Xa via l’antithrombine, l’action inhibitrice
du DS est limitée à la thrombine.
Après injection intraveineuse, la demi-vie du DS est d’un
peu moins de 1h et indépendante de la dose administrée.
Après injection sous-cutanée ou intramusculaire,
le DS est résorbé complètement mais lentement,
si bien que sa biodisponibilité apparente n’est que
de 20 à 30% (22). Par contre après l’arrêt
du traitement, plusieurs jours sont nécessaires pour que
le médicament soit totalement éliminé. Afin
d’améliorer ces propriétés pharmacocinétiques,
des dérivés de bas poids moléculaire ont
été préparés, ce qui augmente la biodisponibilité
immédiate après injection SC.
Chez l’animal, le DS est un agent antithrombotique efficace
dans plusieurs modèles de prévention et de traitement
de thrombose veineuse expérimentale. Il est remarquablement
dénué de risque hémorragique. Plusieurs observations
expérimentales suggèrent que le DS serait un meilleur
inhibiteur de la thrombine liée à une surface qui
ne l’est l’héparine (21).
Chez l’homme, l’efficacité du DS dans le domaine
de la prévention des thromboses veineuses post-opératoires
a été évaluée dans plusieurs essais
cliniques. Les trois premiers essais réalisés en
1992 et 1994 (23-25) suggéraient que le DS était
un médicament antithrombotique plus efficace qu’un
placebo et probablement aussi efficace que l’héparine
standard. Un essai clinique récent (26) a comparé
l’activité antithrombotique du DS (300 mg IM une fois
par jour) à celle de l’héparine standard (5
000 U, SC, 3 fois par jour) en prévention des thromboses
veineuses postopératoires après chirurgie pour cancer.
Cet essai réalisé chez 842 malades démontre
une activité du DS supérieure à celle de
l’héparine (réduction relative du risque de
thrombose veineuse 32,7%), sans augmentation du risque hémorragique.
Sur la base de cet essai clinique, le DS vient d’obtenir
une AMM dans cette indication en Italie.
Le DS devra se comparer aux HBPM afin de savoir s’il est
aussi efficace, s’il est moins hémorragipare, s’il
entraîne une fréquence moindre de thrombopénie
immuno-allergique.
Tableau I : Modalités d’utilisation de la lépirudine
dans l’essai réalisé dans les TIH (7)
|
Indication
|
Modalités
Thérapeutiques
|
n
|
|
Thromboses artérielles
ou veineuses sans thrombolyse
|
Bolus initial 0,4
mg/kg
puis perfusion IV continue
0,15 mg/kg/heure
2 à 10 jours
|
51
|
|
Thromboses artérielles
ou veineuse avec thrombolyse
|
Bolus initial 0,2
mg/kg
puis perfusion IV continue
0,2 mg/kg/heure
2 à 10 jours
|
5
|
|
Prévention
de nouvelle thromboses
|
Perfusion IV continue
0,1 mg/kg/heure
2 à 10 jours
|
18
|
|
CEC
|
« Amorçage
» de la pompe 0,2 mg/kg
Bolus initial 0,25 mg/kg
puis bolus de 5 mg si ACT < 350sec et ECT <
250 sec
|
8
|
|
ACT = activated clotting time. ECT = ecarin clotting time
Tableau II: efficacité comparée de désirudine
et héparine non fractionnée (ref. 8) ou HBPM (ref.4)
|
Etude
|
% TVP totales
(distales + proximales)
|
%
TVP proximales |
désirudine
versus
HNF
|
7,0 %
|
23,0 %
p < 0,0001
|
3,0 %
|
16,0 %
p < 0,0001
|
désirudine
versus
enoxaparine
|
18,4 %
|
25,5 %
p < 0,001
|
4,5 %
|
7,5 %
p < 0,01
|
|
Tableau III: schémas posologiques proposés pour
le danaparoïde
|
Indications
|
Posologies
|
|
Prophylaxie
MVTE sans TIH :
|
|
Chirurgie
orthopédique et oncologique
|
750 unités
antiXa x 2 sc / j
|
|
Prophylaxie
en cas de TIH :
|
|
TIH aiguë
sans thrombose
|
750 unités
antiXa x 3 sc / j si < 90 kg
1250 unités antiXa x 3 sc / j si < 90 kg
|
| Antécédent
de TIH |
750 unités
antiXa x 2 sc / j si < 90 kg
1250 unités antiXa x 2 sc / j si > 90 kg
|
| Traitement
curatif en cas de TIH : |
| - |
protocole
IV
Bolus de : 1250 unités antiXa si < 55 kg 2500
unités antiXa si 55-90 kg 3750 unités
antiXa
|
| TIH
aiguë avec thrombose |
si > 90
kg
puis perfusion de
400 unités/h pendant 4 h
|
| Antécédent
de TIH et thrombose |
puis 300
unités/h pendant 4 h
puis 150 à 200 unités/h |
| - |
protocole
SC |
| - |
1500 unités
antiXa x 2 sc /j si < 55 kg
2000 unités antiXa x 2 sc /j si 55-90 kg 1750
unités antiXa x 3 sc /j si > 90 kg |
|
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venous thromboembolism in patients with cancer. Thromb Haemost
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Variables préanalytiques
Recommandations pour les Prélèvements destinés aux test d'hémostase : 2007
Le groupe de travail coordonné par Catherine Boinot et composé de B. Delahousse, C. Droulle, M.F. Hurtaud, B. Polack et A. Robert a mis à jour les données concernant les variables préanalytiques.
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